中国当代儿科杂志  2014, Vol. 16 Issue (1): 58-61   PDF    
特异性免疫疗法治疗儿童哮喘致严重全身不良反应与治疗分析
代丽1, 黄英2, 王莹2, 韩环立2, 李渠北2 蒋永惠2     
1. 德阳市人民医院儿科, 四川 德阳 618000;
2. 重庆医科大学附属儿童医院呼吸科, 重庆 400014
摘要目的 了解标准化屋尘螨变应原制剂免疫治疗儿童哮喘的严重全身不良反应与治疗分析。方法 对2005年1月至2011年12月经标准化屋尘螨变应原免疫治疗的704例5~17岁哮喘患儿全身不良反应及严重全身不良反应发生及治疗情况进行回顾性分析。结果 17.0%哮喘患儿(120/704)在行免疫治疗后发生全身不良反应,共计发生336例次,其中发生严重不良反应(3级)18例次(5.4%),无1例发生4级如过敏性休克等致命性全身不良反应。发生年龄主要分布在5~11岁,发生时间主要集中于6~8月份。18例次严重全身不良反应均于注射后即刻出现PEF值下降>20%,主要表现为荨麻疹、咳嗽和哮鸣音等,均为速发不良反应。所有发生严重不良反应患儿均立即予雾化吸入激素及短效B受体激动剂、口服抗组胺药、静脉推注地塞米松和(或)肌肉注射肾上腺素后,均很快缓解。结论 特发性免疫疗法治疗儿童哮喘的严重不良反应发生率低,立即处理后转归良好。
关键词特异性免疫治疗     全身不良反应     尘螨     哮喘     儿童    
Serious systemic adverse events associated with allergen-specific immunotherapy in children with asthma
DAI Li1, HUANG Ying2, WANG Ying2, HAN Huan-Li2, LI Qu-Bei2, JIANG Yong-Hui2     
Department of Pediatrics, People's Hospital of Deyang City, Deyang, Sichuan 618000, China
AbstractObjective To retrospectively assess serious systemic adverse effects of standardized dust-mite vaccine in children with asthma. Methods Medical records of 704 children (5-17 years in age) with asthma between January, 2005 and December, 2011 were reviewed. Serious systemic adverse events following treatment with a standardized dust-mite vaccine in these children were analyzed. Results A total of 336 systemic adverse reactions were observed in 17.0% (120/704) of the patients analyzed of these adverse reactions, 18 (5.4%) were serious (level 3), 318 (94.6%) were not serious (below level 3), and no single case of anaphylactic shock (level 4) was recorded. Systemic adverse events occurred most frequently in the 5 to 11-year age group and in the summer season (from June to August). In the 18 severe cases, the peak expiratory flow (PEF) dropped by 20% immediately after the vaccine injection, and other major clinical symptoms included cough, wheezing and urticaria. All children with serious systemic adverse effects were given inhaled hormone and atomized short-acting beta agonists, oral antihistamines, intravenous dexamethasone and/or intramuscular adrenaline. After these treatments, the clinical symptoms were significantly relieved. Conclusions The rate of serious systemic adverse events following allergen-specific immunotherapy is relatively low in children with allergic asthma. Conventional medications are effective in managing these immunotherapy-associated adverse events.
Key words: Specific immunotherapy     Systemic adverse effect     Dust mite vaccine     Asthma     Child    

哮喘是儿童最常见的慢性炎性反应性疾病, 其患病率逐年上升,是近年来引人关注的全球公 共健康问题 [1] 。儿童哮喘与过敏因素密切相关,有 调查显示引起重庆地区儿童哮喘的变应原是以尘螨为主的室内变应原 [2] 。尘螨是一种常年吸入性变 应原,一年四季均可诱发哮喘,并且无处不在, 难以避免接触。所以,在无法避免接触变应原时, 可以考虑针对变应原的特异性免疫治疗(specific immunotherapy,SIT)。SIT是世界卫生组织(WHO) 推荐使用的唯一对因治疗手段,其疗效已被充分 肯定 [3, 4] 。目前在我国,一些标准化变应原制剂已 在临床上应用于呼吸道变态反应疾病,如尘螨 [5, 6] 。 但SIT在治疗过程中可能发生不良反应,严重者发 生过敏性休克,影响生命,因此SIT有潜在风险, 一定程度上限制了临床应用。本研究对我院哮喘 专科行SIT中发生全身不良反应的120例哮喘患儿 (其中有18例次发生严重全身不良反应)进行回 顾性分析,并对其治疗预后进行总结,现报道如下。

1 资料与方法
1.1 研究对象

2005年1月至2011年12月于重庆医科大学 附属儿童医院呼吸科脱敏门诊就诊并行SIT治疗 的哮喘患儿共704例,其中发生全身不良反应的 哮喘患儿120例,男85例,女35例,男女比例 约为2.4:1,年龄5岁~17岁3个月,平均年龄 9.3±3.0岁,病程1~15年,平均病程4.6±2.8年。 120例患儿中17例发生严重不良反应,其中男13 例,女4例,男女比例为3.25:1,年龄5岁3个 月~16岁11个月,平均年龄8.4±3.1岁,病程 1~10年,平均病程3.7±2.3年。所有哮喘患儿诊 断符合2003年中华医学会儿科学分会呼吸学组制 定的儿童哮喘诊断标准 [7] ,所有病例开始免疫治 疗前至少1个月无急性发作,1秒用力呼气容积 (FEV1)≥80%。全部病例经变应原皮肤点刺试 验(skin prick test,SPT)测定尘螨阳性≥2+和(或) 血清变应原特异性IgE水平≥2级。120例患儿在 近1年内均使用了吸入激素控制治疗,SIT开始时 进行激素控制治疗的患儿继续维持原治疗,新诊断 病例根据病情分级采用各级控制治疗。排除标准: (1)患自身免疫性疾病或心血管病;(2)重度 哮喘的患儿;(3)过去曾使用屋尘螨提取液治疗; (4)对尘螨提取液不能耐受的患儿。

1.2 方法
1.2.1 免疫治疗方案

采用标准化屋尘螨变应 原制剂(丹麦ALK-ABELLO公司)在上臂远端1/3 外行皮下注射,左右上臂轮流注射。SIT分两阶 段进行,第一阶段为起始治疗阶段,注射剂量以 20 U起始,按照以下方案每周递增剂量:20 U、 40 U、80 U、200 U、400 U、800 U、2 000 U、 4000 U、8000 U、10000 U、20000 U、30000 U、 40 000 U、50 000 U、60 000 U、70 000 U、 80000 U、90000 U、100000 U,每周皮下注射1次, 共计19周。第二阶段为维持治疗阶段,起始治疗 阶段至第19周达到的最大耐受量100000 U即维持 剂量,每隔2、4、6周各注射1次,而后每隔8周 注射1次,总疗程3~5年。治疗过程中患儿每次 实际注射剂量应根据前次注射后的反应进行调整, 并以最高耐受剂量作为维持剂量。治疗过程中如出 现发热、哮喘发作、注射疫苗等不适合免疫治疗的 情况即推迟治疗。整个治疗过程均在本院哮喘中心 进行,由统一培训的医师和护士负责治疗和注射, 每次注射根据患儿近期症状、前次注射后反应、最 大呼气流量(PEF)测定值评估患儿当日是否适合 接受注射,每次注射前至少30 min口服赛更啶或 非那根,注射后需留观至少30 min,并记录不良反 应,离开前重新进行临床症状、PEF评估。

1.2.2 PEF测定

每次注射前和注射后30 min 均用峰流速仪(北京吉纳高新医疗器械有限公司) 检测患儿当时PEF(L/min),每次连续测定3次, 取最大值。每次治疗前,询问上次注射后有无发 生迟发性不良反应和近期自觉症状。每次注射后 均在治疗室观察30 min,监测生命体征,记录不 良反应发生情况。

1.2.3 全身不良反应分级

全身不良反应包括 速发型(注射30 min内)和迟发型(注射30 min后)。 SIT相关全身不良反应根据EAACI免疫治疗指导 文件进行分级:无症状或非特异性症状(0级); 轻度全身反应症状(1级):出现局部荨麻疹、鼻 炎或轻度哮喘(峰流速自基线下降<20%);中度 全身反应症状(2级):发生缓慢的、泛发的荨麻 疹和(或)重度哮喘(峰流速自基线下降<40%); 重度﹙非致命性﹚全身反应症状(3级):快速发 生的(<15 min)、泛发的荨麻疹,血管性水肿或 严重哮喘(峰流速自基线下降>40%);过敏性休 克症状(4级):迅速发生的瘙痒、潮红、红斑, 泛发的荨麻疹,血管性水肿,速发哮喘或低血压等。

2 结果
2.1 全身不良反应的发生率、年龄及时间分布

704例哮喘患儿行SIT后发生全身不良反应比 率为17.0%。在出现不良反应的120例患儿中,共 发生全身不良反应336例次,最多者发生10次, 除1例次迟发反应(荨麻疹)外,均为速发全身 不良反应。根据全身不良反应分级标准,3级以下 318例次(94.6%)、3级18例次(5.4%),无1 例发生4级如过敏性休克等致命性全身不良反应。 120例患儿中,全身不良反应主要发生于5~11岁, 其中6~<10岁63例,占全身不良反应总发生率的 52.5%(表1)。336次全身不良反应发生主要集 中于6~8月份,约占总发生率的33.9%;其次在 9~11月,约占总发生率的25.6%。

表 1全身不良反应哮喘儿童的年龄分布情况 (n=120)

2.2 严重全身不良反应临床表现及出现时间

120例患儿336例次全身不良反应中,有17 例患儿发生18例次严重全身不良反应,其中荨麻 疹12例次,咳嗽7例次,哮鸣音6例次,气喘3 例次,胸闷2例次,发绀1例次,严重全身不良 反应主要表现为荨麻疹、咳嗽及哮鸣音等。该18 例次全身不良反应均为速发不良反应,其中起始 阶段8例次,维持阶段10例次,不良反应出现时 间为:<5 min 2例次,5 min~2例次,10 min~2例次, 15 min~2例次,20~30 min 10例次。

2.3 屋尘螨变应原制剂注射前后PEF值的变化

每位患儿在注射屋尘螨变应原制剂前后 30 min均监测PEF值。发生严重全身不良反应的 17例患儿于注射后即刻出现PEF值下降>20%, 给予及时处理后30 min复查PEF较注射后上升, 其不良反应恢复时间为:<15 min 3例次,15 min~ 5例次,30 min~9例次,1~2 h 1例次。

2.4 全身不良反应的治疗

336例次全身不良反应中,严重全身不良反 应(3级)患儿予雾化吸入激素及短效B受体激动 剂、口服抗组胺药、静脉推注地塞米松和(或) 肌肉注射肾上腺素后缓解,各例次分别以退一步剂 量或重复原剂量1次处理后,未再出现不良发应。 非严重全身不良反应(3级以下)患儿仅予雾化吸 入激素、短效B受体激动剂和(或)口服抗组胺 药后缓解。

3 讨论

哮喘是儿科常见的变态反应性疾病,由遗传 和环境因素共同决定。尘螨作为一种世界性的变 态原,在我国也是引起儿童哮喘发作的主要变应 原之一 [8] 。SIT是通过对有变态反应性疾病的患者 逐步增加给予变应原制品的量,提高患者对此类 变应原的耐受性,达到改善对致病变应原的临床 症状,从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。 SIT作为阻断变应性疾病发展进程的治疗方法,能 有效地改善患儿的症状和肺功能,减少哮喘发作 的次数和发作的严重程度 [9] ,降低屋尘螨皮肤敏感 性和防止对新的过敏原产生过敏,其在临床应用 中已取得良好效果,也是WHO推荐的唯一针对哮 喘疾病病因治疗的主要策略之一 [3, 10]

本研究中17.0%患儿发生全身不良反应,低 于近期金婷婷等 [11] 的报道,高于国外临床报道的 5%~7% [12] ,其原因可能与本研究所选择的病例为 哮喘儿童,以及患儿病情、患儿数量、变应原成分、 变应原剂量及注射剂数等有关。近年来的研究显 示SIT导致严重全身性不良反应的风险较低 [13] , 本研究中除18例次严重全身不良反应外,其余均 为轻到中度反应,无1例发生过敏性休克等严重 过敏反应,提示虽然SIT导致严重全身性不良反应 发生率并不高(占5.4%),但是免疫治疗仍存在 潜在风险。

研究显示18例次严重全身不良反应中,起始 阶段8例次,维持阶段10例次,提示严重不良反 应发生于起始阶段及维持阶段无明显差异,这可 能与本研究出现严重不良反应样本量较少有关。 本研究中严重全身不良反应均为速发不良反应, 主要表现为荨麻疹、咳嗽、哮鸣音等哮喘急性发作,这要求医务人员加强对不良反应的观察,防止严重 不良反应的发生。本研究中SIT患儿于注射后在治 疗室一般观察30 min,18例次严重不良反应出现 时间为:<5 min 2例次,5 min~2例次,10 min~2 例次,15 min~2例次,20~30 min 10例次,且经过 有效处理后恢复时间为:<15 min 3例次,15 min~ 5例次,30 min~9例次,1~2 h 1例次。由此看出, 对于发生严重不良反应的儿童,除及时处理不良反 应外,应延长患儿观察时间,提高SIT治疗安全性。

SIT患儿每次注射前和注射后30 min均监测 PEF,17例患儿18例次严重全身不良反应于注射 后即刻出现PEF值下降>20%,立即予雾化、抗 组胺药口服、地塞米松推注和(或)肾上腺素肌 注后30 min复查PEF较注射屋尘螨变应原制剂后 上升。由此可见,PEF是快速了解患儿肺功能及 呼吸道阻塞程度的指标,注射后反复测定PEF对 监测患儿全身不良反应十分重要。

本组资料还发现全身不良反应主要发生于 5~11岁,与王模奎等 [14] 初期报道相似。其原因可 能与本研究进行SIT的儿童主要为5岁以上儿童和 尘螨对该年龄段感染率较高等有关。有研究显示 小于5岁的患儿因为不能有效的配合治疗,增加 了不良反应的判断难度,对经治医师也提出了更 高的要求,因此使其在该年龄段儿童中的应用受 到限制 [15] 。6~<10岁患儿占全身不良反应总发生 率的52.5%,其原因可能与该年龄段儿童免疫功 能不完善及刚进入学龄期,学习压力大,精神易 紧张等有关,因此对于这类儿童应加强与患儿沟 通,减缓学习压力,做好患儿的心理疏导及健康 教育。研究显示全身不良反应发生主要集中于6~8 月份,其次为9~11月。这可能与重庆地处内陆, 气温较高,空调使用普遍,室内空气不流通,加 上终年空气湿度大,适宜螨虫生长等有关,因此 重庆地区夏秋季交替时节是哮喘防治的重要季节。

SIT治疗最危险的是发生速发全身不良反应, 一般发生快且重,部分患儿甚至会出现过敏性休 克,故对SIT最重要的是及时发现并处理速发全身 不良反应。本研究中严重全身不良反应(3级)予 吸入激素及短效B受体激动剂雾化、抗组胺药口 服、地塞米松推注和(或)肾上腺素肌注后缓解, 各例次分别以退一步剂量或重复原剂量1次处理 后,未再出现不良发应。非严重全身不良反应(3 级以下)仅予雾化吸入激素、短效B受体激动剂和(或)口服抗组胺药后缓解。故SIT治疗中应密 切监测患儿不良反应,一旦发生不良反应,应立 即予以处理,以保证SIT治疗的安全性。

综上所述,SIT皮下注射方法疗效肯定,严重 不良反应发生率低,立即处理后转归良好,因此 哮喘患儿对SIT的耐受性较好。标准化变应原SIT 在儿童哮喘的治疗中具有广阔前景。

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