同型半胱氨酸在体内有两条代谢通路，一是 通过胱硫醚合成酶的催化形成胱硫醚，二是通过 蛋氨酸合成酶和5-甲基四氢叶酸的作用合成蛋氨 酸 ^[3] 。MTHFR缺陷导致5,10-亚甲基四氢叶酸向5- 甲基四氢叶酸的转化受限，继而引起5-甲基四氢 叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症和低蛋氨酸血症 ^[4] 。 此外，5-甲基四氢叶酸是血液和脑脊液循环中的 主要叶酸形式，参与多种物质代谢，MTHFR缺乏 患者血液及脑脊液中的叶酸水平下降，引起继发 性脑叶酸缺乏症 ^{[5, 6, 7]} 。高同型半胱氨酸血症、低蛋 氨酸血症、脑叶酸缺乏可能是导致MTHFR缺陷患 者的神经系统损伤的共同原因 ^{[6, 7]} 。

早发型MTHFR缺陷患者多于婴儿期起病， 病情严重，表现为智力运动落后、癫癎和小头畸形， 一些患者出现呼吸暂停。晚发型患者可于儿童至 成年发病，可表现为精神障碍、癫癎、共济失调 或类似维生素B12缺乏引起的亚急性联合变性样症 状 ^{[7, 8]} 。脑血管血栓是晚发型患者较为常见的死亡 原因 ^[9] 。此外，有报道患者出现类似Angelman综 合征的表现 ^[10] 。少数患者脑磁共振扫描可见脑萎 缩和脱髓鞘改变 ^[11] 。部分患者可能终身无症状 ^[8] 。

晚发型MTHFR缺陷患者以神经精神障碍为 主，缺乏特异性，临床诊断困难，对于原因不明的智力运动落后、癫癎、精神障碍、共济失调、 亚急性联合变性症状的患者需考虑该病的可能， 及早进行生化检查。血液及尿液总同型半胱氨酸 浓度测定是发现本病的关键技术，患者血及尿液 总同型半胱氨酸水平多显著升高 ^[2] 。为鉴别维生素 B12缺乏、叶酸缺乏、甲基丙二酸尿症合并同型半 胱氨酸血症等其他原因所导致的高同型半胱氨酸 血症，需检测患者血液维生素B12、叶酸、氨基酸、 酯酰肉碱及尿液有机酸谱 ^{[12, 13]} 。MTHFR缺陷患者 体内5-甲基四氢叶酸水平下降，引起继发性的血 清叶酸和蛋氨酸降低，血液酯酰肉碱谱及尿液有 机酸谱正常，脑脊液中叶酸、5-甲基四氢叶酸水 平降低 ^[2] 。虽然本病为叶酸代谢障碍，但患者血液 常规化验一般不合并大细胞贫血 ^[6] 。

基因诊断或酶活性检测是确诊的关键技术。 MTHFR活性检测可采用肝细胞、淋巴细胞、白细 胞、成纤维细胞，但需注意细胞周期对酶活性的 影响 ^[14] 。编码MTHFR的MTHFR基因位于染色体 1p36.3，含有11个外显子，现已报道了20多种致 病突变可导致严重的MTHFR酶活性缺陷 ^[15] 。此外， 关于MTHFR基因热点突变的研究也受到了多学科 广泛关注，可能与高血压、冠心病、胎儿神经管 缺陷、唐氏综合征等疾病有关 ^{[16, 17, 18]} 。

多数MTHFR缺陷患者可通过药物治疗获得良 好的控制，主要方法为口服甜菜碱(3~6 g/d，最 大量可达10 g/d)和亚叶酸(0.5~1.5 mg/kg·d)。 甜菜碱可帮助同型半胱氨酸通过甜菜碱甲基转移 酶转化成蛋氨酸。但大脑中不存在甜菜碱甲基转 移酶，5-甲基四氢叶酸是唯一能通过血脑屏障的 叶酸形式，因此亚叶酸是治疗MTHFR缺陷必不可 少的药物。对于合并贫血、营养不良、慢性胃肠 疾病、癫癎、精神障碍等合并症的患者，应给相 应营养支持与对症治疗 ^{[19, 20]} 。

早期治疗可有效防止MTHFR缺陷患者神经 系统损害及心脑血管损伤，最理想的治疗是出生 后即开始治疗。但是，目前尚缺乏适宜的新生儿 筛查技术进行血液总半胱氨酸检测以发现MTHFR 缺陷 ^[21] 。对于同型半胱氨酸血症1型，新生儿 筛查的原理为检测血液内升高的蛋氨酸，但是， MTHFR缺陷患者血液蛋氨酸降低或正常，通过目 前的新生儿筛查不能被检出。

1985年，Christensen等 ^[22] 报道了第1例经 羊水细胞MTHFR活性分析获得出生前诊断的 MTHFR缺乏症的病例。胎儿生后即开始口服甜菜 碱、叶酸和维生素B12，直至21岁未出现任何症状， 智力运动正常。现在，羊水细胞和绒毛细胞都可 用于MTHFR活性和MTHFR基因分析，羊水总同 型半胱氨酸浓度也可以协助诊断 ^[23] 。

患儿，男，13岁，因精神异常2年就诊。患 儿11岁起无明显诱因出现精神异常，表现为惊恐、 幻听、学习困难、入睡困难、脾气暴躁、发呆、 无故大笑、自言自语，后逐渐出现动作慢、反应慢。 有时述头痛、头晕，不伴抽搐、呕吐。于北京大 学第六医院就诊，被诊断为“精神分裂症” ^[24] ，口 服利培酮片、芮达、奥氮平等治疗1年余，症状 无明显好转，休学1年。近1年来便秘，易疲劳。

患儿为第1胎，在胎龄36周经剖宫产出生， 生后无窒息等围产期异常。11岁之前体格、智力 及运动发育正常，发病前为小学6年级学生，成 绩良好。父母健康，非近亲结婚，家族中无类似疾病家族史。

头围55 cm，身高170 cm，体重60 kg，无表 观畸形，心、肺、腹体查无异常。头颅、脊柱、 颅神经检查无异常。步态正常，四肢肌力、肌张 力正常，双膝腱反射对称适中，双侧踝阵挛阴性， 双侧巴氏征阴性。

血常规检查未见明显异常。血氨140μmol/L(正 常值<60μmol/L)。血糖、肝功能、肾功能、心肌 酶谱检查未见异常。脑电图检查未见异常。头颅 磁共振扫描未见明显异常。

血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析和尿液有机酸 分析未见异常，排除典型的氨基酸、脂肪酸和有 机酸代谢性疾病。血液及尿液总同型半胱氨酸显 著增高，血清及脑脊液叶酸降低，血清维生素B12 略低。父亲血清总同型半胱氨酸、叶酸及维生素 B12水平正常。母亲血清总同型半胱氨酸增高，叶 酸降低(表1)。

表 1(Table 1)

表1　患儿及其父母生化及基因分析结果

表 1患儿及其父母生化及基因分析结果

MTHFR基因家系分析(表1，图 1)：患儿 存在665C>T(A222V)纯合突变，父亲为665C>T 杂合突变携带者，母亲存在665C>T纯合突变。结 合母亲的生化检测结果，母亲亦为MTHFR缺乏症 患者，但无明显临床症状。

图 1 患儿及其父母MTHFR基因部分序列 患儿存在665C>T(A222V)纯合突变，父亲为665C>T杂合突变携带者，母亲存在665C>T纯合突变。箭头所指为MTHFR基因c.665位点。

患儿表现为晚期儿童期发生的精神障碍，无 其他系统症状，血、尿同型半胱氨酸水平明显升高， 血液、脑脊液中的叶酸水平显著降低，MTHFR基 因分析证实665C>T(A222V)纯合突变，符合 MTHFR缺陷所致高同型半胱氨酸血症2型诊断， 合并继发性脑叶酸缺乏症、精神分裂症。

确诊后开始口服亚叶酸钙15 mg/d，甜菜碱 1 g/d，维生素B6 20 mg/次，2次/d，肌内注射维 生素B12 1 mg/d。治疗1周后复查，患儿症状有所 好转，恐惧减轻，与家人语言及情感交流增多， 动作缓慢有所改善，但仍有发呆、无故大笑、不 敢独处的现象，血、尿总同型半胱氨酸水平降低 至正常，血清叶酸水平恢复正常((表1)。治疗 1月后随访，患儿恐惧现象明显好转，睡眠好，无 发呆、无故大笑发作，能与家人正常交流，抗精 神障碍药物逐渐减量。治疗3个月后复查，患儿 情绪活泼，精神状况正常，复学后适应良好。现 在14岁，治疗后1年，初中一年级学生，正常就读， 亚叶酸钙、甜菜碱、维生素B12维持治疗。