例1：女，12岁，因记忆力下降、言语不利 1月余入院。1月余前出现记忆力下降、纳差、嗜 睡、做事缺乏兴趣，情绪低落，易怒、易发呆， 于情绪激动时出现言语不利、找词困难。贝克焦 虑量表提示有焦虑症状，BECK抑郁问卷提示重度 抑郁。给予马普替林、甲氯芬酯、舒必利等药物 治疗，疗效差。后症状进行性加重，表现为反应 迟钝，主动言语减少，重复刻板语言，无故哭闹、 夜间难以入睡，生活自理能力下降，不愿独立行 走，需靠人搀扶，不能自行吃饭，需喂食。体查： 神志清，精神差，表情淡漠，言语不利，近期记 忆力差，远期尚可，计算力、理解力、定向力差。 步态欠协调，共济运动差，走“一”字不稳，双侧 Babinski征(+)。脑脊液检查示单核细胞比例增高。 同型半胱氨酸>50μmol/L(正常值<20μmol/L﹚。 MRI扫描示双侧小脑半球异常信号，考虑脑梗死或 炎症；脑萎缩。MRI动态增强扫描示双侧小脑半 球异常信号，可见小脑脑膜异常强化；脑萎缩(图 1)。脑电图检查示界限性脑电图。简易精神状态 量表(MMSE)评分为13分。

图 1 例1 MRI扫描结果 A:T2WI示双侧小脑半球片状 长T2信号(箭头所示)；B:增强扫描后可见轻度脑膜强化(箭 头所示)。

例2：男，13岁，因妄想1年、发作性抽搐2月 入院。1年前出现多疑、被害妄想，怀疑周围的人 要杀自己，听到别人说自己坏话，感觉有监控器 监视自己。2月前突然出现意识丧失、呼之不应、 双手抽搐、面色青紫，持续数分钟症状缓解，且 对此无记忆。后抽搐发生数次，症状基本同前。 当地医院按“精神分裂症及症状性癫癎”给予奥 氮平、丙戊酸镁治疗，症状缓解出院。1月余前出 现双下肢无力，表现为站立不稳，蹒跚步态，走 路时有踩棉花感，步行最多走100米，蹲下后起立 困难。当地医院行头颅MRI扫描示大脑脑沟略宽。 体查：神志清，精神差，智能减退，定向力、理 解力、计算力差。双上肢肌力5级，双下肢肌力4 级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力及腱反射减 低。浅感觉正常，深感觉减退。共济运动欠稳准， Romberg征(+)，双侧Babinski征(+)，脑膜刺激 征阴性。血常规检查提示巨幼红细胞性贫血。同型 半胱氨酸>50μmol/L。头颅MRI扫描示幕上脑室系 统稍增宽。肌电图检查示双下肢被检肌无自发电位 出现，双下肢被检神经周围运动及末梢感觉传导速 度减慢，双胫神经H反射延迟，双下肢锥体束传导 未引出，双下肢深感觉传导未引出。MMSE评分为 15分。脑电图检查示轻度广泛性异常。

例3：女，9岁，因淡漠、活动障碍半年入院。 半年前出现性格明显变化，情绪淡漠，言语减少， 不愿与人交流，烦躁、易哭闹，动作迟缓，行走不 稳，伴双下肢无力、双上肢震颤。2月余前出现每 日睡眠时间较前明显增长，莫名紧张、恐惧，小便 常有夜间尿失禁。自幼反应稍迟钝，学习成绩较同 龄人差。体查：神志清，精神差，智能减退，理解 力、判断力、计算力差。双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，肌张力正常，腱反射(+)。步态欠协调， 余检查不配合。血常规检查提示巨幼红细胞性贫血。 同型半胱氨酸>50μmol/L。头颅MRI扫描示脑组织 发育差，基底节区及顶叶脑软化灶。MMSE评分为 7分。

3例患儿尿、粪常规及肝肾功能、铜蓝蛋白、 血乳酸、风湿免疫、肿瘤标记物检查均未见异常。 3例患儿行尿气相色谱-质谱联用分析均提示甲基 丙二酸浓度明显增高，例1、例2、例3尿液甲基 丙二酸倍率分别为3619.8、1125.3、13831.8，均 确诊为甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia, MMA)。

病例1以精神行为异常为主要表现，初诊时 考虑为病毒性脑炎，不排除抗NMDA受体脑炎及 线粒体脑肌病，行相关检查未见明显异常，且给 予抗病毒治疗后患儿症状未缓解。病例2及病例3 除精神症状外，还伴有发作性抽搐、肌力减退等 情况，也需与感染、脑血管病及常见代谢性疾病 相鉴别。3例患儿同型半胱氨酸均>50μmol/L，结 合影像特点，考虑代谢性疾病可能性大。均给予 叶酸、维生素B12、左卡尼汀治疗后肌力、智能、 精神症状均有改善。治疗后复查尿有机酸，提示 甲基丙二酸含量较前均有不同程度的下降，例1、 例2、例3尿液甲基丙二酸倍率分别为122.1、 133.3、138.6。

讨论：MMA是一种常染色体隐性遗传代谢性 疾病。该疾病多于婴幼儿时期起病，临床表现以 神经系统损害为主，精神症状罕见。本组3例迟 发型MMA患儿均以精神症状为首发表现。

MMA是由甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM) 缺陷或其辅酶腺苷钴胺素缺陷(Ado-Cbl)导致 的遗传代谢性疾病。正常情况下，甲基丙二酸在 MCM和Ado-Cbl的作用下转变成琥珀酰辅酶A参 与三羧酸循环产生能量，MCM活性不足或维生素 B₁₂代谢障碍可导致甲基丙二酸及其前体丙酸、甲 基枸橼酸等代谢物的异常蓄积，从而引起多系统 损伤。MMA目前共发现8个亚型，其中MCM缺 陷包括完全缺陷(mut ⁰ )及部分缺陷(mut-)， 维生素B₁₂代谢障碍碍包括线粒体钴胺素还原酶 (cblA)缺乏、线粒体钴胺素腺苷转移酶(cblB) 缺乏以及4种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢障碍 引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblC、cblD、cblF、cblH) ^[1] 。mut ⁰ 、mut-、cblA、cblB、 cblH亚型为单纯性MMA，cblC、cblD和cblF亚型 常表现为MMA伴同型半胱氨酸血症 ^[2] 。MMA早 发病例在生后2个月出现症状，表现为生长发育 不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4~14岁出 现症状，可有倦怠、谵妄、智能减退及脊髓病等。

本组3例患儿尿有机酸分析均提示甲基丙二 酸增高，血同型半胱氨酸增高，给予叶酸、维生 素B₁₂、左卡尼汀等治疗后症状明显改善，且均以 精神症状为首发，后出现癫癎发作、行走困难、 肌力下降等神经系统症状，发病较晚，据此， 这3例患儿诊断为MMA(cblD型)。甲基丙二 酸造成神经系统损伤的机制尚不明确，可能通过 抑制三羧酸循环以及氧化磷酸化途径，导致线粒 体功能障碍 ^[3] ，最终诱导神经元细胞发生凋亡。

迟发型MMA临床表现较为复杂，易造成漏诊、 误诊。除惊厥、运动障碍和智能损害三大主征外， 还可出现精神症状 ^[4] 、视神经病变 ^[5] 等，因此对 于临床中不明原因的神经精神疾病要考虑代谢异 常的可能性。迟发型MMA患者预后较好，在治疗 上急性期给予对症处理，注意低蛋白、高热量饮食， 补充维生素B₁₂、左旋肉碱、叶酸和多种微量元素， 对于合并精神症状的患者，主要以原发病治疗为 主，辅以精神药物治疗，一般预后较好。本组3 例患儿出院后2个月进行随访，发现肌力、智能、 精神症状均较入院前有明显改善。