戊二酸血症I型(glutaric aciduria type 1， GA-1)是常染色体隐性遗传病，因戊二酰辅酶A 脱氢酶(glutaryl-CoA dehydrogenase，GCDH)缺陷， 导致赖氨酸、羟基赖氨酸、色氨酸代谢紊乱，从 而引起3-羟基戊二酸(3 hydroxyglutaric，3HG) 和戊二酸堆积而引发疾病。大多数患儿在6~18月 龄之间可因发热、呕吐、腹泻、预防接种等应激 情况而诱发此病，主要表现为脑萎缩，大头畸形 及纹状体变性所致的急性肌张力障碍。新生儿期 筛查戊二酰肉碱(C5DC)的增多可识别此病 ^[1] ； 尿液有机酸分析也表明存在过剩的3HG及戊二酸。 该病国内目前病例数不多，且临床表现不典型， 很多患儿在临床上未能及时获得诊断而贻误治疗。 现将我院2012年末至2013年初收治的2例GA-1 患儿报道如下，并结合国内外文献报道进行分析， 以提高对该病的认识。

病例1，女，2个月，因发现肝功能异常1 d 来我院就诊。患儿无发热，无抽搐，有腹泻(每 日2~3次，量不多)。患儿系第1胎第1产，足 月顺产，出生体重3.2 kg，人工喂养，患儿父母均 体健，非近亲结婚，家族中无类似患者，也无其 他遗传性疾病史。体查：头围36.5 cm，体重5.5 kg， 身长50 cm，前囟3×3 cm，略塌陷，张力正常， 营养中等，无特殊面容，神志清，反应一般，生 长发育略迟缓，不会抬头，全身皮肤无黄染及出 血点，呼吸平稳，两肺呼吸音粗，无罗音，心音 中，律齐，腹平软，肝肋下3 cm，脾未及，四肢 肌张力IV级，双侧膝反射亢进，双侧跟腱反射减 弱，双侧Babinski征(+)。实验室检查：血常规 示：白细胞3.7×10 ⁹ /L，红细胞3.93×10 ¹² /L，血红蛋 白119g/L，红细胞压积0.338，血小板394×10 ⁹ /L，中性粒细胞计数1.169×10 ⁹ /L，以上结果提示血常规 正常。肝功能示：谷丙转氨酶201U/L(增高)，谷 草转氨酶161 U/L(增高)，直接胆红素9.6μmol/L(正 常)，总胆汁酸164.5μmol/L(正常)。巨细胞病毒 抗体IgM和IgG均阳性，血人类巨细胞病毒DNA定 量检测结果为1.5×10 ⁴ (+)。急诊血氨38.9μmol/L (增高)，血乳酸3.8 mmol/L(增高)。静脉血气 分析示：pH 7.29，二氧化碳分压45.7 mm Hg，氧分 压39.9 mmHg，标准碳酸氢根19.8 mmol/L，实际碱 剩余-5.0 mmol/L，总氧含量5.0 mmol/L，二氧化碳 总量19.6mmol/L，提示轻度代谢性酸中毒。眼底检 查提示：视盘界清色可，颞侧数处白色斑片样渗出。 头颅MRI提示：两侧大脑半球体积缩小，脑回萎缩， 两侧额叶为著，脑白质较少，脑白质髓鞘发育落后， 胼胝体细薄，透明隔间腔存在，脑室系统稍扩大， 脑池、脑沟稍加深，两侧额、颞、顶部蛛网膜下腔 明显增宽，中线居中，两侧额、颞、顶部硬膜下积 液(图 1)。患儿入院后首先考虑“巨细胞病毒肝炎”， 予更昔洛韦治疗2周后，转氨酶恢复正常，但2周 内头围增长迅速至42 cm，有轻度落日眼，肝肋下 仍有3 cm，俯卧位抬头20°，不会翻身，生长发育 落后，检查眼底及头颅MRI均有异常，不符合诊断 及疾病转归过程。予患儿行血串联质谱(MS/MS) 分析，结果提示C5DC为1.25μM(正常参考值为 0~0.2μM)，C5DC/C8比值为25.63(正常参考值为 0~2.5)，均明显升高，符合GA-1。尿气相色谱/质 谱(GC/MS)分析结果显示，在尿中检出大量戊二 酸(224.58，基准值0.001)和3HG(25.53，基准值 0.001)，确诊为GA-1(图 2)。给予患儿限制蛋白 饮食，补充维生素B₂ 200~300 mg/d，每日补充左旋 肉碱50~100 mg/kg，同时转入康复科进行肢体训练。

图 1 病例1头颅MRI结果 A：横断位DW序列上双侧苍白球呈对称性高信号影(箭头所示)；B：横断位DW序 列上双侧大脑脚可见对称性高信号影(箭头所示)；C：横断位T2WI上双侧额颞部蛛网膜下腔增宽(箭头所示)；D：横断 位T2WI上双侧苍白球对称性高信号影(箭头所示)。

图 2 病例1尿GC/MS图谱 图中可见大量戊二酸(Glutarate)及3HG。

病例2，男，13个月，因腹泻4 d，反复惊厥 半天入院治疗。患儿每日腹泻10余次，呈黄色蛋 花汤样，量多少不等，无粘液、脓血，无腥臭味， 排便时无面色涨红、双手握拳，入院前惊厥半天， 表现为神志不清、两眼凝视、上肢屈曲抖动、下肢 强直，持续约几十秒不等，可自行缓解，无面色苍 白，无口周发绀，无明显牙关紧闭，无口吐泡沫， 无发热，惊厥停止后神志转清，精神稍差，期间反 复发作数次，间歇期无四肢活动障碍，无饮水呛咳。 患儿系第1胎第1产，剖腹产(过期产，胎心不 正，宫内缺氧)，出生体重3.0 kg，母乳喂养，患 儿父母均体健，非近亲结婚，家族中无类似患者， 也无其他遗传性疾病史。体查：头围47.5 cm，体 重11.5 kg，身长75 cm，前囟1×1 cm，张力正常， 营养中等，无特殊面容，神志清，双侧瞳孔等大 等圆，对光反射灵敏，咽无充血，扁桃体无肿大， 心肺阴性，腹平软，肝脾肋下未及，肠鸣音正常， 四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，膝反射(+)，颈软， Kernig征(-)，Brudzinski征(-)，Babinski征 (-)，Chaddock征(-)。实验室检查：脑脊液 检查示：无色、清晰，白细胞计数4.0×10 ⁶ /L，红 细胞计数4×10 ⁶ /L，潘台氏试验(-)，糖半定量 >2.28 mmol/L，蛋白定量<0.2 g/L，细菌(-)， 以上结果提示脑脊液检查正常。腹部B超示肠 管积气。血气分析示：pH 7.33，二氧化碳分 压37.4 mm Hg，氧分压54.3 mm Hg，碳酸氢根 19.1 mmol/L，标准碳酸氢根19.6 mmol/L，实际碱剩余-5.6 mmol/L，提示轻度酸中毒。肝功能 示：谷丙转氨酶32 U/L，谷草转氨酶37 U/L，碱 性磷酸酶126U/L，谷氨酰转肽酶10U/L，白蛋白 41.9 g/L，球蛋白20.8g/L，直接胆红素2.6μmol/L，间 接胆红素10.9μmol/L，以上结果提示肝功能基本正常。 血浆乳酸1.40 mmol/L(正常)。血浆氨14.1μmol/L (正常)。血常规示：白细胞5.9×10 ⁹ /L，红细胞 5.12×10 ¹² /L，血红蛋白82g/L，血小板234×10 ⁹ /L， 中性粒细胞计数1.021×10 ⁹ /L，中性粒细胞相对值 0.173，以上结果提示血常规正常。头颅MRI提示： 两侧基底节区肿胀并呈信号异常，在T1WI为稍低信 号、T2WI为稍高信号，两侧丘脑也见类似异常信号 影；胼胝体发育偏小，两侧脑白质容积减少，两侧 脑室后角白质可见斑片状稍长T2信号影；两侧脑室 扩大，两侧颞窝及外侧裂池内可见椭圆形异常信号 影，呈长T1长T2信号；两侧大脑蛛网膜下腔普遍 性增宽，脑沟加深；右侧额部颅板下可见弧形异常 信号影，T1WI为稍高信号；两侧基底节区及丘脑异 常信号影(图 3)。患儿入院后考虑“腹泻病、抽搐 待查”，因患儿头颅MRI存在异常，提示遗传代谢 病可能。予患儿行血MS/MS分析，结果显示C5DC 为0.48μM，C5DC/C8比值为10.91，均明显升高，符 合GA-1。尿GC/MS分析结果显示：在尿中检出大量 戊二酸(31.3μM，正常参考值0.6~5.9μM)，确诊为 GA-1(图 4)。给予患儿限制蛋白饮食，补充维生 素B2 200~300 mg/d，每日补充左旋肉碱50~100 mg/kg 后，患儿家属要求出院。

图 3 病例2头颅MRI结果 A：横断位T2WI上双侧苍白球、豆状核及尾状核头均呈对称性高信号影(箭头所示)； B：横断位T2WI上双侧大脑脚可见对称性高信号影(白色箭头所示)，双侧颞部蛛网膜下腔明显增宽(红色箭头所示)；C： 横断位DW序列双侧苍白球、豆状核及尾状核头呈对称性高信号影(箭头所示)；D：横断位DW序列双侧大脑脚可见对称 性高信号影(箭头所示)。

图 4 病例2尿GC/MS图谱 图中可见大量戊二酸(Glutarate)。

讨论：Goodman于1975年首次报道了GA-1， 致病基因位于染色体19p13.2上，由GCDH缺乏引 起赖氨酸、羟赖氨酸、色氨酸的代谢紊乱，目前 有超过200个已知的GCDH基因突变 ^[1] 。患者可 出现脑发育不全(加宽的脑裂)和基底神经节病变， 纹状体变性继发急性肌张力障碍。在大多数情况 下，急性感染、发热、脱水、呕吐可诱发纹状体 神经元变性，如果不及时治疗，神经损伤造成不可逆的损害，可导致患者生活质量下降甚至死亡。 回顾国内文献，GA-1临床表现有轻有重，轻 者可无症状，重者则表现为严重的代谢危象、四 肢痉挛性瘫痪和肌张力不全等 ^[2] 。70%患儿会出 现头围增大 ^[3] ，这与本文2例病例报道基本一致。 部分患儿还会有视网膜出血、白内障、眼肌瘫痪 等眼部改变，疾病晚期可出现低血糖、中重度代 谢性酸中毒及高氨血症等严重代谢紊乱。本病神经影像学可表现为脑室扩大、前部和颞侧脑萎缩、 基底节改变、硬膜下积液和脑白质低密度灶等改 变，与本文2例病例基本一致。尿有机酸代谢筛 查存在过剩的3HG及戊二酸可确诊本病。

病例1患儿临床症状没有特异性，仅表现为 头围增长过快，头大畸形，没有明显的肌张力下 降、抽搐、兴奋，也无明显高血氨及高乳酸水平。 此次因肝功能异常入院，初步诊断为巨细胞病毒 肝炎，经治疗后肝功能恢复正常；但因2周内头 围增长迅速，伴有落日眼，眼底检查及头颅MRI 均有异常，考虑与该病转归不符，于是在患儿3 月龄时行血尿代谢筛查确诊为GA-1。病例2患儿 生后至今无明显症状及体征，第13个月时因腹泻 后诱发此病，表现出惊厥后行头颅MRI，结果显 示两侧脑室扩大，两侧颞窝及外侧裂池内可见椭 圆形异常信号影，呈长T1长T2信号，两侧基底 节区及丘脑异常信号影，提示遗传代谢病可能后 行血尿代谢筛查确诊为GA-1。可见GA-1早期诊 断困难，2例患儿均出现头围增大，头颅MRI提 示脑室扩大及基底节改变，结合国内外文献提示 该特点为GA-1的常见表现^[3]。因此，临床遇到自 幼出现大头畸形、智力运动发育障碍以及代谢紊 乱者应考虑遗传代谢病的可能。通过血常规、血 气分析、血氨、血乳酸等检查，均未发现明显异 常，提示GA-1容易漏诊及误诊。大多数患儿在2~ 37个月(平均14个月)起病，因发热、呕吐、腹泻、 预防接种等应激情况下可诱发此病，行尿GC/MS分 析可确诊本病。国外开展新生儿筛查可在早期确诊 本病，新生儿筛查可以识别所有GA-1的新生儿(除 了那些极少数因低排泄而漏诊的新生儿外) ^[4] 。在 美国GA-1的发病率约为1:54000活产婴儿^[5]，有 研究结果证实：新生儿期及时的诊断和治疗GA-1 与已经出现神经系统表现的患儿相比，可以显著 减少神经系统并发症的发生 ^[6] 。这些结果进一步支 持新生儿筛查的重要性，早期诊断，可以改善预后， 避免严重的神经系统功能障碍，提高患儿的生存 质量。在我国目前尚未在全国范围内开展此项技 术，除了积极对疑似患儿进行尿有机酸分析外， 建议国内开展此项新生儿筛查，使GA-1得到早期 治疗，减少神经系统功能障碍的发生。

在过去的30年里国外报道曾试图建立和优化 GA-1治疗，但由于缺乏专门处理中心，很多情况下GA-1被误诊及出现不恰当的治疗。一般治疗包 括左旋肉碱(每日100 mg/kg体重)以及低蛋白饮食， 特别是减少赖氨酸和色氨酸的摄入，目前核黄素 补充的作用还不是很清楚。这种治疗策略在早期 诊断的患儿中已大大减少急性脑病的发病率和死 亡率。因此，GA-1缺乏现在被认为是一种可治疗 的神经代谢紊乱。如遇感染、外伤和手术等可增 加脑病的发生风险及不可逆的脑损伤。出现脑损 伤时的管理包括 ^{[7, 8]} ：(1)控制高能量摄入使机体 处于低代谢状态；(2)24~48 h内通过限制蛋白 质饮食减少3HG的生成；(3)增加生理解毒机制 及补充左旋肉碱防止继发性肉碱枯竭；(4)通过 静脉输液维护正常的水、电解质及酸碱平衡。总 之，GA-1是一种常染色体隐性遗传代谢病，若患 儿母亲将来怀孕时复发的机会是25％。因此，在 一个家庭中如果一个孩子被诊断出患有这种疾病， 那么需进行产前诊断来指导怀孕。如果有无症状 的兄弟姐妹，那么他们应该行GA-1筛查，若阳性 则需及时进行适当的治疗，这样会减少脑病的发 生风险并保证更好的生存质量。