急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病（acutelymphoblastic leukemia,ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，是 我国儿童主要的死亡原因之一。随着分子生物学、 细胞遗传学、药物代谢酶等研究的不断深入，儿 童 ALL 的危险度分组逐步完善；且随着 ALL 治疗 方案的优化，其疗效也不断提高。目前国际上先 进治疗组治疗儿童 ALL 的 5 年无事件生存（EFS） 率接近 90%，是当今疗效最好、治愈率最高的恶 性肿瘤之一，但仍有 10% 左右的病例会复发^[1]。 我国依据危险度分组的儿童ALL 治疗已普遍应用， 同时由于支持治疗的加强，感染等相关并发症的 发生率大为降低，近远期疗效均明显提高，但远 期疗效的报道有限。现对我院 1999 年 1 月至 2007 年 12 月收治的 318 例初治 ALL 患儿长期疗效进行 回顾性分析。 1　资料与方法 1.1　研究对象

选取1999年1月至2007年12月在中国医学 科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心住院治疗 的 318 例 ALL 初诊患儿为研究对象，中位年龄 6 岁（1~16 岁），其中男 204 例，女 114 例，男女 比例 1.8:1；T 细胞 ALL38 例，B 细胞 ALL280 例。 所有病例的诊断和疗效标准按照《血液病诊断和 疗效标准》第 3 版^[2]。 1.2　危险度分型

危险度分型方法同既往报道^[3]，分为标危组 （SR） 和 高 危 组（HR）。（1）SR 组： 年 龄 1~ 10 岁，WBC ≤ 50×10 9/L，无预后不良的染色体 结构或数量异常者；（2）HR 组：年龄 <1 岁或 >10 岁，WBC>50×10 9/L，伴有染色体 t (4;11) 或 t (9;22)，亚二倍体核型，联合化疗第 4 周后骨髓未 达完全缓解（CR），符合以上任何一项者。 1.3　治疗方案

按治疗方案不同分为 CAMSBDH-ALL99 治疗 组（简称 99 方案）（病例收治于 1999 年 1 月至 2002 年 12 月，共 83 例，其中 SR 患儿 48 例，HR 患儿 35 例）和 CAMSBDH-ALL03 治疗组（简称 03 方案）（病例收治于 2003 年 1 月至 2007 年 12 月， 共 235 例，其中 SR 患儿 131 例，HR 患儿 104 例）。 具体治疗方案参照既往报道^[3,4]：（1）99 方案采 用传统方案：①患儿确诊 ALL 后给予“VDLP”[长 春新碱（VCR）+ 柔红霉素（DNR）+ 左旋门冬酰 胺酶（L-asp）+ 泼尼松（Pred）] 诱导治疗，缓解 后予“CAT”[环磷酰胺（CTX）+ 阿糖胞苷（AraC）+6-巯基嘌呤（6-MP）] 巩固，早期强化采用 “TA”[替尼泊甙（VM26）+Ara-C]，维持治疗采 用“MM”[甲氨喋呤（MTX）+6-MP] 和“COAP” （CTX+Ara-C+VCR+Pred）。②再诱导治疗：完全 缓解（CR）后第 12 月和第 24 月时采用“VDLP” 方案再诱导。③庇护所的治疗：采用“大剂量 MTX（HD-MTX）+ 亚叶酸钙（CF）+VCR+Pred” 方案，每 3 个月 1 次，同时进行“三联”鞘注， 共 21~23 次；初诊时伴有中枢神经系统浸润和治 疗中发生中枢神经系统白血病的患儿，采取连续 的“三联”鞘注，隔日 1 次，直到连续 3 次以上 脑脊液检查正常，均未加用颅脑放疗。④总疗程： 女孩 2 年半，男孩 3 年。（2）03 方案在 99 方案 基础上进行调整：将 Pred 改为地塞米松（DXM）； 增加“VDLD”方案再诱导次数，每半年 1 次；进 行“CAT”方案定期强化，每年 1 次；维持治疗采 用“MM+VD”（MTX+6-MP+VCR+DXM） 方 案。 同时 HR 组患儿加大 MTX 剂量（每次 5g/m 2）， 并在早期CAT 方案中应用中剂量Ara-C（每次 1g/m 2 ，q12h，共 3d）强化。 1.4　随访

随访时间截止至 2013 年 10 月，随访中位时 间为 82 个月（1~177 个月）；318 例患儿中，失 访 13 例，占 4.1%。总体生存（OS）期为患儿开 始治疗至死亡或末次随访时间；EFS 期为自诊断到 第 1 次事故或末次随访时间；事故评估包括：未 达缓解（早期死亡或白血病耐药）、复发、在持 续完全缓解（CCR）期间的死亡和发生第二肿瘤。 1.5　统计学分析

采用 SPSS17.0 统计软件对数据进行统计学分 析，符合正态分布的数据采用均数±标准差（x±s） 表示；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采 用卡方检验。采用 Kaplan-Meier 方法评估患儿的 OS 率和 EFS 率，组间患儿 OS 率和 EFS 率差异比 较用 log-rank 检验。生存分析应用 Kaplan-Meier 法 绘制生存曲线，P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　不同治疗方案诱导治疗疗效的比较

318 例患儿诱导治疗采用 VDLP（D）方案， 其中 313 例患儿达 CR，CR 率为 98.4%。99 方案 治疗组 CR 率为 96.4%（80/83）；03 方案治疗组 CR 率为 99.1%（233/235），两组 CR 率差异无统 计学意义（P<0.05）。 2.2　不同治疗方案患儿中长期疗效的比较

318例患儿的中长期疗效统计分析结果 显 示，5、10 年 OS 率 分 别 为 64.5%±2.7% 和 62.5%±2.8%，EFS 率均为 61.8%±2.8%。03 方案 治疗组 5、10 年 OS 率和 EFS 率均高于 99 方案治 疗组（均P<0.001），见表 1，图 1~2。

表 1(Table 1)

表 1 不同治疗方案患儿中长期疗效的比较(x±s,%)

表 1 不同治疗方案患儿中长期疗效的比较(x±s,%)

图 1 不同方案治疗组总生存曲线

图 2 不同方案治疗组无事件生存曲线

按危险度分型采用不同治疗方案进行治疗， 随访疗效显示，SR 和 HR 患儿采用 03 方案治疗， 其 5、10 年 OS 率和 EFS 率均显著高于 99 方案治 疗组（均P<0.001），见表 2，图 3,4,5,6。

表 2(Table 2)

表 2 不同危险度分型患儿在不同治疗方案下中长期疗效的比较(x±s,%)

表 2 不同危险度分型患儿在不同治疗方案下中长期疗效的比较(x±s,%)

图 3 不同方案治疗标危组患儿总生存曲线

图 4 不同方案治疗标危组患儿无事件生存曲线

图 5 不同方案治疗高危组患儿总生存曲线

图 6 不同方案治疗高危组患儿无事件生存曲线

按免疫分型采用不同治疗方案进行治疗，随 访疗效显示，B-ALL 患儿采用 03 方案治疗后，5、 10 年 OS 率和 EFS 率均显著高于 99 方案治疗组（均 P<0.001）（表 3）；99 方案治疗组无长期生存 T-ALL 患儿，03 方案组 T-ALL患儿5年OS率和EFS率 分别为 57%±9% 和 54%±9%。

表 3(Table 3)

表 3 B-ALL 患儿在不同治疗方案下中长期疗效的比较

表 3 B-ALL 患儿在不同治疗方案下中长期疗效的比较

99 方案治疗组共 83 例患儿，复发 42 例，复 发率为 50.6%，复发中位时间为 17.0 个月，其中 85.7% 的患儿在 36 个月内复发，复发部位主要发 生在骨髓（表 4）。8 例 T-ALL 患儿中6 例获得 CR，但均复发，复发中位时间为 11 个月，所有复 发患儿均放弃治疗后死亡。

03 方案治疗组共 235 例患儿，复发 68 例，复 发率为 28.9%，复发中位时间为 18.1 个月，其中 86.8% 的患儿在 36 个月内复发，复发部位主要发 生在骨髓（表 4）。30 例 T-ALL 患儿中 29 例获得 CR，11 例复发，复发中位时间为 12 个月，复发 患儿中 7 例放弃治疗后死亡，4 例接受 VDLD 再诱 导治疗，其中 3 例获得第 2 次完全缓解（CR2）， 1 例感染死亡；获得 CR2 的 3 例患儿中 1 例行造 血干细胞移植后获得长期生存，1 例再次复发死亡， 1 例失访。

表 4(Table 4)

表 4 复发患儿复发部位与时间一览表[例(%)]

表 4 复发患儿复发部位与时间一览表[例(%)]

318例患儿中，死亡114例，病死率为 35.8%。99方案治疗组死亡47例，病死率为 56.6%，03方案治疗组死亡67例，病死率为 28.5%，与 99 方案治疗组比较差异有统计学意义 （P<0.05）。死亡情况分析显示复发为导致患儿死 亡的主要原因，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 患儿死亡情况一览表[例(%)]

表 5 患儿死亡情况一览表[例(%)]

4 例因发生心力衰竭导致死亡的患儿均为 99 方案治疗组患儿，分别发生于治疗后3 个月、 12 个月、27 个月和 31 个月。4 例患儿在治疗中 应用蒽环类抗生素的平均累计剂量为：柔红霉素 337.75mg/m 2 ，米托蒽醌 24.5mg/m 2。03 方案中无 因心力衰竭死亡的患儿。 2.7　患儿远期生存质量分析

长期生存患儿中仅 1 例患儿诊断为丙型肝炎 病毒携带者，转氨酶正常，能正常生活与学习。至 随访时未发现第二肿瘤发生者，无身材矮小、智力 低下者，无内分泌功能障碍者，生存质量均良好。 3　讨论

ALL 是儿童最常见的恶性肿瘤，15 岁以下儿 童急性白血病中约 80% 为 ALL^[5,6]。随着治疗方案 的不断优化，儿童 ALL 治愈率不断提高，目前国 际先进治疗组 5 年 OS 率可达 90%^[1,7]，但治疗失败 仍是导致儿童死亡的一个主要原因。本研究回顾 性分析我院初诊儿童 ALL 的长期疗效，对进一步 改进治疗方案，提高长期生存率极为重要。 本治疗组 318 例初诊儿童 ALL 的发病高峰年 龄、性别比例、免疫学分型等生物学特征与欧美 报道接近^[8,9]。99 方案治疗组远期疗效显示 10 年 EFS 仅为 43%。03 方案治疗组 10 年 EFS 为 69%， SR 组和 HR 组 10 年 EFS 分别为 84% 和 49%，均 明显高于 99 方案组。

既往 T-ALL 疗效较差，张艳兰等 ^[10] 报道 26 例T-ALL患儿，3年EFS率中、高危组分别为 51.7 ％和 22.4 ％，其中 8 例（30.8 ％）复发，CR 至复发时间为 9.78~3.48 个月，明显短于 B-ALL。 近年来，治疗方案的优化，T-ALL 的疗效有了较大 提高。Silverman 等^[11] 总结了 DFCIALL 治疗组 20 年T-ALL 的疗效，10 年 EFS 达 79%~85%。国内 有研究报道采用 ALL-XH-99 方案治疗的 T-ALL 患 儿，8 年 EFS 为 40.2%，调整方案后的 ALL-2005 方案，5 年 EFS 提高到 73.5％，分析与降低了因化 疗强度较大而导致的治疗相关并发症，同时治疗 依从性提高有关^[12,13]。本研究 99 方案治疗的 8 例 T-ALL 无长期生存者；03 方案治疗 30 例 T-ALL 患 儿，5 年 EFS 率为 54%，疗效明显优于 99 方案， 分析原因与 03 方案采用高危方案治疗，早期应用 中剂量 Ara-C 有关。

研究报道 ALL 患儿约有 15%~20% 复发^[14]， 其中 T-ALL 早期复发率高，占复发患儿 15% ^[15,16]， 复发后 3~5 年 OS 率仅为 7%~23%^[17]。本研究中 T-ALL 复发患儿占总复发患儿的 17.3%，复发中位 时间 12 个月。03 方案 T-ALL 复发率较 99 方案明 显减低，但复发后患儿大多放弃治疗而死亡。本 研究分析发现 03 方案 HR 组患儿髓外复发率低于 99 方案治疗组，提示增加 MTX（5g/m 2）剂量及 采用中剂量 Ara-C 可减低 HR 患儿髓外复发风险， 并能有效减低 T-ALL 患儿的复发。虽然有研究认 为用鞘内注射代替颅脑照射可能增加全身复发的 危险^[18,19]，本研究未能证实该结论，但本研究认 为三联鞘注预防中枢神经系统白血病的同时，加 强全身化疗，可取得较好疗效。

治疗相关死亡是治疗失败的另一个主要原因， 多发生在诱导治疗阶段，因此减低诱导治疗时期 病死率是进一步提高生存率的关键。

随着治愈率的提高，长期生存患儿的生存质 量备受关注^[20]。其中心脏毒性是最主要的，多是 蒽环类化疗药物引起。本研究中 4 例发生心力衰 竭的患儿，均发生在 99 方案治疗组，考虑可能与 蒽环类药物应用累积剂量较多相关。定期检查心 脏功能，及时发现心脏功能异常，并且在不减低 疗效的基础上减少蒽环类药物的累积用量可减少 心力衰竭的发生^[21]。

本研究对 318 例儿童 ALL进行的疗效分析结 果显示 03 方案在 HR 组加用中剂量 Ara-C，MTX 量加至 5g/m 2，以及支持治疗的加强，家属对疾病 认识的提高，依从性增强，使治愈率较 99 方案明 显提高，复发率减低，但较国际先进治疗组仍有 差距^[22,23,24]。因此需要在目前基础上进一步优化治 疗策略，进行前瞻性随机对照研究，以尽快达到 和超过国际水平。由于长期生存者的逐渐增多， 加强远期并发症的观察是亟待关注和解决的问题。