婴儿肝炎综合征（IHS）是一组婴儿期起 病，表现为肝细胞性黄疸、肝大、质地异常和肝 功能损害的临床症候群^[1]。4项血清纤维化标志物 （简称肝纤4项）包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前 胶原（Pc-Ⅲ）、Ⅳ胶原（Ⅳ.C）和层粘连蛋白 （LN），在成人肝病中研究较多也较成熟。大量 研究表明，肝纤4项含量可反映慢性肝炎肝脏病理 损害程度，是反映肝纤维化的可靠指标，其中， HA、Ⅳ.C水平与肝纤维化相关性最好，是检测纤 维化进程的良好指标^[2,3]。婴幼儿肝再生能力强， 其病理生理与成人相比有较大差异，血清纤维化 指标在儿童中研究较少^[4]，在婴儿IHS的临床价值 仍未确定。本研究拟通过比较IHS患儿不同肝纤维 化程度下血清肝纤4项水平及分析其与肝功能指标 的相关性，初步探讨其对IHS肝纤维化的临床价 值、对疾病严重程度的评估意义。 1　资料与方法 1.1　研究对象

收集 2009~2012 年在中山大学附属第六医院 及中山大学附属第三医院住院的 IHS 患儿 60 例， 均符合 IHS 诊断标准^[5]，其中男 42 例，女 18 例， 初诊年龄在 1~11 个月之间，平均为 3.2±2.4 个月。 所有患儿均行超声、肝胆核素显影检查，排除先 天性胆道闭锁，并筛查甲乙丙戊肝炎病毒，行 HIV、梅毒检测及优生系列检查（弓形虫、巨细胞 病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒）。根据超声检 查将患儿分为两组^[6,7]：（1）非肝纤维化组（n=29）： 肝外形不大、肝实质回声正常或稍多，肝静脉走 形清晰；（2）肝纤维化组（n=31）：肝实质回声 增多增粗、分布欠均匀或表面欠光滑，肝静脉清 晰或走行欠清、变细等变化。 1.2　研究方法

肝功能由日立 7180 全自动生化分析仪检测。 肝纤 4 项检测质控血清为伯乐公司定值质控品。 患儿于清晨空腹静脉采血 3mL，分离血清，20℃ 保存备检；检测方法为化学发光法，试剂为安图 生物产品，操作过程严格按说明书要求进行。 1.3　统计学分析

使用 SPSS19.0 软件对数据进行分析，计量资 料以均数 ± 标准差（x±s）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以百分数（%）表示，组间比较采 用卡方检验；相关性分析采用 Pearson 相关分析。 P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　两组患儿肝功能指标的比较

IHS 患儿中，8 例入院时存在上呼吸道感染， 2 例巨细胞病毒感染，1 例 Citrin 基因缺陷症，1 例 糖原累积病。肝纤维化组血清谷丙转氨酶（ALT）、 总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接 胆红素（IBIL）及胆汁酸（TBA）明显高于非肝纤 维化组（P<0.05），而胆碱酯酶（CHE）显著低于 非肝纤维化组（P<0.01），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组肝功能指标的比较(x±s)

表 1 两组肝功能指标的比较(x±s)

两组患儿4项肝纤维化指标HA、Ⅳ.C、Pc-Ⅲ 均高于正常范围；其中肝纤维化组HA、Ⅳ.C明显 高于非肝纤维化组（P<0.05）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患儿肝纤 4 项指标的比较(x±s,ng/mL)

表 2 两组患儿肝纤 4 项指标的比较(x±s,ng/mL)

HA与ALT、GGT和TBA呈正相关（均r=0.35， P<0.05）；Pc-Ⅲ与GGT和TBA呈正相关（分 别r=0.48、0.35，均P<0.05）；Ⅳ.C与ALT、 TBIL、DBIL和IBIL呈正相关（分别r=0.38、0.44、 0.39、0.49，均P<0.05）；LN未发现有相关性指 标。其中HA、Ⅳ.C指标与肝功能指标相关性最 强。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 肝纤 4 项与肝功能的相关系数

表 3 肝纤 4 项与肝功能的相关系数

IHS 主要表现为肝细胞性黄疸、肝脏病理征（肝 大、质地异常）和肝功能损害，本质为慢性炎症， 肝纤维化是其发展到肝硬化的必经阶段^[2]。由于致 病因素的持续作用和机体免疫功能失调，肝细胞 持续受损，纤维组织不断增生，进入到肝纤维化 阶段，其主要病理变化是胶原蛋白、蛋白多糖及 粘连蛋白等多种细胞外基质（ECM）在肝内过度 沉积，在此过程中可以检测到多种肝纤维化指标。 血清肝纤 4 项在成人慢性肝病中研究较多^[8,9,10]，但 在婴幼儿 IHS 中的研究较少。另研究报道，超声 血流动力学改变与肝纤维化指标能较好反映 IHS 活动情况^[11]。

本研究发现肝纤维化组患儿的肝损害及黄 疸指标明显高于非纤维化组；另外 ALT、GGT、 TBIL 与肝纤维化指标相关性最强，提示肝脏的不 断损伤过程亦是肝纤维化的过程，肝损害越严重， 肝纤维化程度也越重。临床上予以护肝、退黄治 疗可能对改变肝纤维化进程起到一定作用。

有研究报道指出HA在肝纤维化临床诊断中最 有价值，认为HA水平可反映肝损害的严重程度， 并与肝硬化程度呈正相关；Ⅳ.C指标随着肝组织 纤维化的病变进展，其含量递增，且与肝纤维化 正相关^[3]。本研究同样发现，肝纤4项指标中HA、 Ⅳ.C及Pc-Ⅲ明显高于儿童正常范围，与成人肝病 的研究类似^[2,3]。肝纤维化组HA、Ⅳ.C明显高于非 肝纤维化组，说明HA及Ⅳ.C肝纤维化指标能够较 好地反映肝纤维化水平。

在肝纤维化与肝功能相关性比较中，HA、 Ⅳ.C及Pc-Ⅲ与ALT、TBIL、DBIL、IBIL、TBA正 相关，其中HA和Ⅳ.C与ALT、TBIL、GGT相关性 最强，研究表明此3项指标与IHS严重程度及预后 相关^[5]，因此结合肝纤维化指标及肝功能指标可指 导临床评估IHS病变严重程度。此外，IHS非纤维 化组肝纤指标同样高于正常范围，提示肝纤维化 病理过程是不断进展的，监测纤维化指标有助于 判断IHS严重程度及指导临床早期干预。

超声诊断肝纤维化技术如今已较成熟，尤其 以定性分析准确度较高，对诊断肝纤维化、早期 肝硬化的准确度接近 90%^[12,13]。有研究认为通过直 接诊断指标、间接诊断指标的综合诊断法，可以 进行定性诊断，准确率较高^[6,7]。而联合血清纤维 化定量指标，能够弥补 B 超诊断肝纤维化的不足， 可以在提高的灵敏度同时判断肝纤维化的严重程 度^[14]。本研究中 IHS 患儿的分组仅根据超声图象 而非组织学检查，准确性有一定偏差。但大量超 声与病理学诊断肝纤维化的对比研究表明，超声 检查肝实质形态学对肝纤维化定性诊断准确度较 高^[4]；而组织学检查为有创性检测，在 IHS 临床实 践中较难获得相应标本。综上，肝纤 4 项标志物 联合肝功能及超声诊断对 IHS 肝纤维化的早期诊 断、评估病情有着重要临床意义。