B 族链球菌（group B Streptococcus, GBS）是 一种 β 溶血性革兰染色阳性链球菌，亦称无乳 链球菌。它经常定植于妊娠妇女的下消化道和泌 尿生殖道，可导致围产期孕妇的严重感染，也是 引起新生儿感染性疾病的主要细菌性病原。新生 儿感染常表现为肺炎、败血症和脑膜炎，根据发 病时间可分为早发型GBS 疾病（early-onset GBS disease, GBS-EOD）和晚发型 GBS 疾病（late-onset GBS disease, GBS-LOD）。另外 GBS 也可以造成老 年人和免疫力低下青少年的感染^[1]。

欧美等发达国家采取产时抗生素预防性治疗 （intrapartum antibiotic prophylaxis, IAP）策略已大 幅度降低了 GBS-EOD 的发病率 ^[2] 。美国 GBS-EOD 发病率从 1993 年的 1.7/1 000 例活产儿降低到 2008 年的 0.4/1 000 例活产儿 ^[3] 。研究表明 GBS-EOD 的 发病率虽下降，但在美国和欧洲国家，GBS 仍是 新生儿高致病性和高致死性疾病的主要病原^[4]。总 的来说，我国儿科临床对新生儿 GBS 感染关注和 重视不够。本文对新生儿 GBS 感染流行状况及欧 美等发达国家预防策略的研究进展情况进行综述， 希望引起同行重视相应疾病的研究和防治。 1　新生儿 GBS 感染性疾病类型及危险因素

美国等将 GBS-EOD 定义为生后 1 周内（0~6 d） 发 病，GBS-LOD 为 生 后 7~89 d 发 病 ^[4]。侵袭性 GBS 感染是指在正常无菌部位（如血液、脑脊液、 关节腔、胸膜腔、心包等部位）出现 GBS 的感染^[5]。 在实施 IAP 前，GBS-EOD 比 GBS-LOD 常见，约占 新生儿 GBS 感染性疾病的 75%~80%，实施 IAP 后 两者发病率大致相同^[6]。 1.1　GBS-EOD

90% GBS-EOD 患儿在出生 24 h 内出现临床症 状，这与早发感染主要通过母婴垂直传播方式获 得有关^[7]。孕妇若存在生殖道 GBS 定植，分娩发 动或者胎膜破裂时细菌可由阴道逆行至羊水引起 新生儿感染，或产儿通过产道时细菌定植到皮肤 或黏膜^[8]。即使羊膜完整，GBS 也可引起感染，导 致流产﹑死产或者早产^[9]。侵袭性 GBS 感染一般 是新生儿在产程中吞咽或吸入 GBS 感染的羊水， 发生新生儿败血症^[10]。

GBS-EOD 的首要危险因素是母体GBS 的定植， 尤其是重度定植（heavy colonization）。重度定植 是指进行细菌培养时无需使用选择性肉汤培养基， 在普通培养皿上即可出现阳性结果；GBS 菌尿症 是重度定植的一个重要标志^[8]。在发达国家孕妇 GBS 定植率为 20%~30% ^[1] ，台湾地区为 20%^[11]， 最近Lu等^[12] 报道北京地区孕妇GBS 携带率为 7.1%。若没有任何预防措施，定植孕妇分娩过程中， GBS 可趁机定植于一半产儿的呼吸道或消化道， 但一般不发病^[13]，只有 1%~2% 存在定植的新生儿 会发展为侵袭性感染^[14]。另外美国的研究显示， 与 GBS 定植阴性的孕妇相比，定植阳性的孕妇分 娩出的新生儿发生 GBS-EOD 败血症的概率明显增 高，是前者的 25 倍^[15]。其他危险因素包括分娩时 胎龄 <37 周、胎膜破裂≥ 18 h 、绒毛膜炎（产期 发热≥ 38℃）、前一胎有过 GBS 感染以及黑人种 族等。早产虽是 GBS-EOD 的危险因素，但 75% 的 GBS-EOD 患儿为足月儿 ^[3]。

GBS-EOD 临床表现主要为败血症和暴发性肺 炎，少部分患儿表现为脑膜炎。若不及时治疗， 病情可能迅速恶化，出现呼吸困难、体温不稳、 循环障碍和皮肤苍白等症状^[3]。随着对产妇进行合 理的抗生素治疗和新生儿管理水平的提高，GBSEOD 的病死率明显下降，由20 世纪70 年代的 50% 降到 2010 年的 4%~6%，但在早产儿中病死 率仍很高，约为 20%。有研究表明妊娠 33 周前出 生的早产儿 GBS-EOD 的病死率高达 30%，足月新 生儿的病死率仅为 2%~3%^[8]。 1.2　GBS-LOD

约 50% 的 GBS-LOD 患儿母亲孕期存在 GBS 定植，且患儿分离菌株血清型与母亲定植菌血清 型一致，说明定植是 GBS-LOD 的危险因素之一 ^[16]。 其他50% 原因不明确，可能与医院环境、母乳喂养、 母亲感染 HIV 病毒以及孕妇年龄 <20 岁等因素有 关。总之 GBS-LOD 与母婴垂直传播和生后水平 传播均存在一定的相关性。另外有研究提示 GBSLOD 的主要危险因素是早产，且出生越早感染的 危险系数越高^[17]。 GBS-LOD 临床表现多为败血症，约 1/4 的患 儿出现脑膜炎，少数表现为蜂窝织炎和骨关节炎^[3]。

GBS-LOD 发病率和病死率比 GBS-EOD 低，其病死 率为 2%~6%，但预后较差，并发症较多。50% 脑 膜炎存活儿存在不同程度的后遗症，包括皮质盲、 听力丧失、脑积水和语言发育迟缓等^[18]。 2　新生儿 GBS-EOD 的预防

已在临床使用的预防新生儿 GBS 感染的措施 主要包括 :（1）孕妇产时使用抗生素，即 IAP，预 防策略应开始于分娩开始发动或者胎膜破裂，以 阻断 GBS 的垂直传播和减少产后感染的发生率； （2）对新生儿进行预防性治疗，能保证药物在新 生儿体内的杀菌浓度，但对分娩时已发生的菌血 症失去了预防意义^[19]。分娩时已出现的新生儿菌 血症多由宫内感染引起，宫内感染发生的主要因 素是孕期存在危险因素。因此，预防新生儿 GBSEOD 最主要的预防措施是筛查存在危险因素的孕 妇，分娩时给予 IAP，减少宫内感染，降低新生儿 GBS-EOD 发病率和减少产后感染的发生 ^[20]。根据 筛查方法的不同，分为普遍筛查方案和高危因素 评估方案。 2.1　给予 IAP 孕妇的筛查方案

1996 年美国疾病控制与预防中心（CDC）针 对 IAP 使用对象提出两种筛选方案：高危因素评 估方案和普遍筛查方案^[21]。高危因素评估方案是 以分娩时孕妇存在的危险因素为唯一判断依据， 具有以下一项或一项以上危险因素的孕妇应于产 时给予抗生素预防：（1）分娩时胎龄 <37 周； （2）胎膜破裂≥ 18 h；（3）产妇体温≥ 38℃； （4）前一胎有 GBS 感染史；（5）孕期有 GBS 菌尿症^[20] 。但研究表明 40% 的 GBS-EOD 患儿母 亲不存在任何危险因素^[22]。普遍筛查方案则要求 采集妊娠 35~37 周孕妇的阴道和（或）直肠拭子 进行细菌培养，培养阳性者或具有以下任一情况 者应给予抗生素治疗：（1）胎龄 <37 周分娩； （2）孕产妇 GBS 菌尿症或前一胎有 GBS 感染史； （3）虽不具有以上情况但孕妇未做细菌培养或分 娩时培养结果未知者；（4）产期体温≥ 38℃或胎 膜破裂≥ 18 h ^[23]。普遍筛查方案也存在弊端，培养 结果假阴性、过多的孕妇暴露于抗生素等^[22]。

1996~2002 年，两种方案在美国都有采用， 且使用率相似^[24] 。随后调查显示两种方案使 GBSEOD 的发病率下降了 50%~85%，同时产后 GBS 感染率也有下降^[25] 。但对 600 000 多名活产儿进 行的回顾性分析表明，普遍筛查方案的预防有效 性较高危因素评估方案高 50%（每 1 000 例活产 儿患病数分别是 0.33 和 0.59）^[24]。因此，2002 年 美国 CDC 修订了预防指南，推荐采用普遍筛查方 案^[26]。指南于 2010 年再次修订，最新指南建议： （1）对所有妊娠 35~37 周的孕妇分别采集阴道下 1/3 和直肠（通过直肠括约肌）拭子进行细菌培养， 任何一个部位阳性即可认为存在 GBS 的定植。阳 性者在分娩发动或胎膜破裂时给予 IAP；在临产或 破膜前选择剖宫产者不需要使用抗生素；（2）孕 期有 GBS 菌尿症以及前一胎感染 GBS 的孕妇，不 必做细菌培养，直接在产程开始或胎膜破裂时给 予 IAP；（3）分娩时无培养结果或培养结果未知者， 对存在任一危险因素（分娩胎龄 <37 周、胎膜破 裂≥ 18 h、产前体温≥ 38℃）的孕妇给予 IAP； 对没有任何危险因素的孕妇，可在阴道和直肠取 样进行核酸扩增，作为快速检测方法^[8]。

有研究报告超过 60% 的 GBS-EOD 患儿的母 亲细菌培养阴性，可能与拭子采集时间过早、培 养技术欠佳和 GBS 间断定植等因素有关^[27]。采集 拭子和细菌培养时需注意以下几点：（1）应采集 直肠和阴道拭子各 1 份。研究显示两份拭子细菌 培养阳性率较单一拭子阳性率高 40%^[28]；（2）采 集拭子时间最好选择在妊娠 35~37 周。有些学者 认为在分娩前 5 周内采集拭子的培养结果可作为 IAP 决策参考 ^[29]；（3）细菌培养时应使用选择性 肉汤培养基，若使用普通培养基约有 50% 定植者 出现假阴性结果^[10]。实时荧光聚合酶链反应敏感 性和特异性均高达 95%，且能在较短时间内得出 结果，但需特殊设备，临床上还未得到推广^[28]。

法国、德国、西班牙、日本、比利时国家 建议采用普遍筛查方案，荷兰、英国和丹麦等欧 洲国家推荐采用高危因素评估方案^[30]。调查发现 44% 澳大利亚的产科和儿科医生倾向于采用高危 因素评估方案，未采用普遍筛查方案主要顾虑包 括：担心出现表现严重的青霉素过敏反应、抗生 素的耐药性增加、拭子采集不及时和实验室培养 技术要求较高等^[31]。澳大利亚统计，若采用普遍 筛查方案将有 30%~35% 的孕妇接受 IAP，若采用 高危因素评估方案仅有 15%~20% 的孕妇需要使 用抗生素^[32]。普遍筛查方案可以鉴定出 20% 存在 GBS 定植却没有任何危险因素的孕妇 ^[27]。 2.2　抗生素的选择和使用

几乎所有 GBS 菌株对青霉素和大部分 β 内 酰胺类抗生素敏感，同时青霉素抗菌谱较窄，有 利于减少抗生素耐药情况的产生。据日本和美国 报道，有少数菌株对青霉素的敏感性下降但临床 意义不大，依然将青霉素 G 作为 IAP 和治疗 GBS 感染的首选药物^[3]。氨苄青霉素为广谱抗生素，为 备选药物。

约 10% 存在危险因素的孕妇对青霉素过敏， 产时需选择其他抗生素^[33]。预防指南建议：有青 霉素过敏史但非速发型超敏反应者（使用青霉素 或者头孢菌素类药物后出现荨麻疹、神经源性水 肿、呼吸困难等症状）可使用头孢唑啉，因其穿 过胎盘的转运方式与青霉素相似；对青霉素过敏 且为速发型超敏反应者选择抗生素应慎重，需根 据药物敏感性实验结果来选择。菌株若对克林霉 素和红霉素均敏感，选用克林霉素；对克林霉素 敏感而对红霉素耐药者，需进一步做药物诱导性 耐药实验（即 D 实验），阴性者选择克林霉素； D 实验阳性，或菌株对克林霉素耐药，或药物敏 感性结果未知者，选用万古霉素^[8]。澳大利亚监测 结果提示其 GBS 菌株对克林霉素和红霉素的耐药 率较低，因此 2010 年澳大利亚预防指南建议对 β 内酰胺类药物过敏的孕妇可选用克林霉素^[34]；但 最近监测结果显示澳大利亚和新西兰与其他国家 一样，GBS 分离株对红霉素和克林霉素的耐药率 呈上升趋势^[35]。美国曾报道 1 例孕妇，在没有药 物敏感性检测情况下直接选用克林霉素进行预防 治疗，结果分娩的新生儿发生 GBS-EOD ^[36]。因此， 若孕妇对 β 内酰胺类药物过敏，需进一步对菌株 进行药物敏感性试验以确保分娩时使用的抗生素 有效。

口服抗生素对预防新生儿 GBS 感染无效， 故推荐在分娩开始发动或者胎膜破裂时给予静脉 注射抗生素^[23]。静注青霉素 G 或氨苄青霉素或 头孢唑啉时间长于 4 h 定义为充分 IAP（adequate IAP）；静注短于 4 h 或者使用其他抗生素（包括 克林霉素和万古霉素），因缺乏相关统计数据， 定义为不充分 IAP（inadequate IAP） ^[26]。具体用药 原则和抗生素使用方法见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 IAP 的用药原则和抗生素使用方法

表 1 IAP 的用药原则和抗生素使用方法

广泛使用 IAP 的主要危险：（1）孕妇使用抗 生素的机会增多，增加药物过敏反应的危险^[28]； （2）新生儿病原菌的耐药性增加；（3）其他细 菌将代替 GBS 成为新生儿败血症的主要病原^[37]。

目前 GBS 虽对青霉素保持敏感，但对克林霉 素和红霉素耐药性不断增加^[9]。我们课题组对国 内 2008~2013 年新生儿侵袭性 GBS 分离株（共 40 株）的研究结果显示菌株对克林霉素和红霉素的 不敏感率分别为 90% 和 95%（数据尚未发表）。 美国实施 IAP 策略后其他病原菌引起的早发型败 血症在足月儿中发病率没有提高，1998~2000 年与 1991~1993 年比较，由大肠杆菌引起的侵袭性败血 症发病率在低出生体重儿有所升高，1998~2000 年 与 2002~2003 年比较水平相当^[38]。美国新生儿中 心在 1997~2010 年期间调查研究显示 IAP 降低了 早发型疾病发病率，而此期间由大肠杆菌和 GBS 引起的晚发型疾病发病率有所升高^[39]。 2.4　管理存在危险因素的新生儿

IAP 只是降低了 GBS-EOD 的发病率，并没有 完全消灭 GBS 感染^[8]。医生应该意识到细菌培养 阴性的孕妇分娩出的新生儿，仍存在感染 GBS 的 可能，对任何有早发型感染症状的新生儿均应提 高警惕^[10]。

CDC 最新预防指南指出，任何有败血症症状 的新生儿需进行全面评估（包括全血细胞检查、 血培养，能耐受腰椎穿刺者行脑脊液培养，有呼 吸道症状时行胸片检查），等待结果期间需使用 抗生素以预防新生儿败血症。特别强调无论母亲 携带情况如何，都要重视临床症状，因临床症状 是败血症的敏感指标^[8]。若新生儿表现良好，但母 亲患有绒毛膜炎，此时需进行有限的诊断检测（包 括全血细胞检查、血培养，有呼吸症状时行胸片 检查），并进行经验性药物治疗；表现良好的足 月婴儿，若母亲分娩前胎膜破裂 <18 h 仅需住院观 察 48 h；母亲存在胎膜破裂≥ 18 h 的足月儿，以 及所有的早产儿均需进行血培养和全血细胞检查， 住院观察至少 48 h ^[26]。 3　预防新生儿 GBS 疾病的未来策略

孕产期筛查方案以及新生儿的高级护理措施 在一些发达国家得到了实施且取得了一定的成果， 由于经济等原因预防措施在发展中国家难以推 广^[40] ；另外 IAP 对 GBS-LOD 发病率影响不大，侵 袭性 GBS 疾病负担还在增加^[41]；因此，还需要积 极研究其他预防策略。疫苗不仅可以减少 IAP 的 副作用，还可以减少 GBS-LOD ﹑宫内感染和产后 感染的发生^[30]。

目前临床上还没有可用的疫苗。研发阶段的 GBS 疫苗主要有以下几种：（1）荚膜多糖疫苗： 为第一代 GBS 疫苗，因其免疫原性在成人体内不 稳定，加之其非 T 细胞依赖性，不能产生免疫记 忆，限制了这类疫苗作为人类疫苗的使用和发展； （2）荚膜多糖 - 蛋白结合疫苗：结合蛋白质载体 而成的结合疫苗；（3）蛋白疫苗：以 GBS 菌体 表面的蛋白质成分为抗原的蛋白质疫苗，这类疫 苗可同时抗多种血清型 GBS 的感染。前两种疫苗 的有效抗原成分是细菌的荚膜多糖抗原。基于荚 膜多糖抗原性的差异，目前 GBS 可分为 Ia、Ib、 II~ IX 等 10 个血清型 ^[42]。流行病学调查显示 Ia、 Ib、II、III、IV 和 V 比较常见，占所有分离株的 85% ^[30]。血清型分布存在地域性差异，美国和欧 洲最常见的血清型是 Ia、II、III 和 V 型，日本为 VI 和 VIII 型，而拉丁美洲以 III 型多见 ^[28]。导致 GBS-EOD 主要有 Ia、II、III 和 V 型细菌，尤其以 Ia 多见，合并脑膜炎者 80% 为 III 型，GBS-LOD 主要与 III 型有关^[1]；侵袭性感染分离菌株中的 70%~80% 属于 Ia、Ib 和 III 型 ^[43]。由于 GBS 血清 型的多样性以及地区分布的差异性，使得生产普 遍有效的疫苗难度增加。从道德和伦理方面考虑， 把疫苗应用于孕妇也是一大难关。

综上所述，过去20 年，IAP 有效地降低了 GBS-EOD 的发病率。普遍筛查方案加 IAP 是目前 最为有效的预防新生儿 GBS 感染的策略。GBS 仍 是新生儿败血症的主要病原菌之一，具有发病率 高和病死率高的特点，尤其是早产儿。现在还没 有策略能够完全消除 GBS 感染，临床医生需对任 何有败血症迹象的新生儿提高警惕。采用普遍筛 查加 IAP 预防策略仍存在问题：筛查结果假阴性； 不能减少 GBS-LOD 发病率；对 GBS 宫内感染及其 引起的死产 / 流产没有影响和抗生素耐药性增加 等。另一方面，不论采用何种筛查方案，存在危 险因素的孕妇仍有可能得不到及时有效的抗生素 治疗。研发 GBS 疫苗进行孕妇免疫接种可以解决 上述问题，但还需克服伦理、血清型覆盖率等诸 多问题。