百日咳（whooping cough）是由百日咳鲍特氏 菌引起的急性呼吸道传染病。在应用百日咳疫苗 之前，百日咳是婴幼儿死亡的主要原因之一。自 从 1974 年全球实施扩大免疫规划以来，百日咳在 世界范围内得到了有效的控制，发病率和死亡率 大幅下降。但近年来，全球百日咳发病率出现了 明显的上升趋势，尤其在疫苗覆盖率较高的发达 国家，并由过去的儿童 - 儿童传播模式变成成人 / 青少年 - 新生儿 / 儿童为主的传播模式^{[ 1 ]}。新生儿 和低月龄婴儿百日咳的临床表现常不典型，又常 发生阵发性青紫窒息、呼吸困难等严重表现，因此， 临床上容易误诊而收入院，扰乱正常的病房工作。 本研究回顾性分析误诊入院的 7 例新生儿百日咳 的临床特点、诊断和治疗过程等，以期提高临床 对新生儿期百日咳的认识。 1　资料与方法 1.1　研究对象

研究对象为2013年5月至2014年5月北京 儿童医院新生儿中心收治、经实验室确诊为百日 咳的患儿，共 7 例。诊断依据为我国卫生部 1995 年制定的国家标准 [GB15998-1995]《百日咳诊断标 准和处理原则》，7 例患儿鼻咽拭子百日咳鲍特氏 菌培养阳性。 1.2　临床资料的收集

收集患儿临床资料，包括主要临床表现、入 院诊断、疑诊百日咳依据、接触史、辅助检查、 治疗及追踪预后的结果等，其中辅助检查主要包 括血常规、C 反应蛋白（CRP）、肺部影像学等。 1.3　病原学检测

采集患儿鼻咽拭子，床旁接种于碳琼脂选择 培养基（Oxoid，英国），迅速置于 37℃孵箱，3 d 后开始每天检查培养皿，直至 7 d。若见灰白色、 圆形、半透明的疑似菌落，进行下一步鉴定试验。 按卫生部颁布的《全国临床检验操作规程》进行 革兰染色、触酶试验和百日咳杆菌血清玻片凝集 试验。显微镜显示为革兰染色阴性的短小杆菌， 触酶阳性，经百日咳血清凝集试验确认为阳性， 同时副百日咳杆菌血清凝集试验阴性的菌落为百 日咳杆菌。 1.4　抗生素敏感性检测

采用 Etest 法检测百日咳杆菌菌株对红霉素、 阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素和左氧氟沙星的 敏感性，红霉素敏感性还同时采用了纸片扩散法 检测^{[ 2 ]}，药敏培养基为含10%脱纤维羊血的碳琼脂， 25 mL /90 mm 平皿。Etest 纸条购自瑞典 AB Biodisk 公司。操作按照临床实验室标准研究所（CLSI） M7-A6、M2-A8 及纸条生产厂家说明进行。质控 菌株流感嗜血杆菌 ATCC49247、金黄色葡萄球菌 ATCC29213。最小抑菌浓度（MIC）和抑菌环直径 均在孵育 72 h 后读取。 2　结果 2.1　一般资料

7 例患儿发病时日龄为 7~28 d。其中男 3 例， 女 4 例。足月儿 6 例，早产儿 1 例。发病时间为 5 月至次年 5 月，其中 11 月至次年 2 月发病相对较 为集中，共 4 例。患儿居住地北京 4 例，河北 3 例。 2.2　流行病学接触史 6 例患儿的母亲或祖辈有持续 10 d 以上的咳 嗽，其中 4 例患儿的家庭成员中，有≥ 3 人咳嗽； 1 例无明确密切接触呼吸道感染患者病史，但发病 前１周有医院就诊经历。 2.3　临床表现

7 例患儿早期均有不同程度鼻塞、轻咳症状； 5 例患儿在病程 4~7 d 时出现典型痉挛性咳嗽，伴 有鸡鸣样回声；5 例口唇青紫，4 例有呼吸暂停， 3 例有屏气发作，仅 2 例有发热表现。可见程度不 一的鼻扇、三凹征等呼吸困难表现，仅 2 例听诊 有湿罗音。

血常规检查白细胞计数均明显升高，其中 4 例为 15.0~20.0×109 /L，2 例为 20.0~25.0×10 9/L， 1 例为 30.0~35.0×10 9/L，淋巴细胞比例均大于 60%，2 例 CRP 大于 8 mg/L，余均正常范围。6 例 胸片显示单侧或双侧肺部可见小斑片影。入院后 进行血 TORCH（包括弓形体、巨细胞病毒、风疹 病毒、疱疹病毒）、呼吸道分泌物病原检测（呼 吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒 A 型、流感病 毒 B 型、副流感病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体） 和培养检测中，1 例培养出金黄色葡萄球菌，1 例 呼吸道合胞病毒阳性。对 1 例家庭中有呼吸道症 状的母亲和外祖母进行鼻咽拭子百日咳杆菌培养， 结果均为阴性。 2.4　病原菌抗生素敏感性状况

7 株百日咳杆菌的抗生素敏感性检测结果见表 1。2 株红霉素纸片抑菌环直径 >42 mm；其他 5 株 没有抑菌环，且 Etest 检测显示红霉素、阿奇霉素、 克拉霉素和克林霉素对其的 MIC 均 >256 mg/L。

表 1(Table 1)

表 1 7 株百日咳杆菌的抗生素敏感性检测结果

表 1 用药前各组肺功能参数的比较

7 例患儿为外院转诊或经我院门诊收治，因临 床均有明确的呼吸道感染症状，结合体格检查及 辅助检查，初步诊断为“新生儿肺炎”。入院后 予呼吸道隔离，并进行常规呼吸道病原检测。5 例 合并肺炎的患儿因呼吸困难明显，于入院当日或 次日开始应用经鼻持续气道正压通气（NCPAP）。 因血常规检查白细胞明显升高，考虑为细菌感染， 予以头孢类抗生素经验性治疗。但 3~5 d 后患儿呼 吸道症状缓解不明显，结合流行病学接触史，进 而考虑到有百日咳可能，予以口服阿奇霉素或静 脉滴注红霉素，并同时进行了百日咳病原检测， 确诊后转传染病医院继续治疗。

随访患儿痉挛性咳嗽等呼吸道症状持续时间： 1 例持续 2 周，在病程 7 d 即给予大环内酯类治疗； 5 例持续约 3 周，病程 10~14 d 开始给予大环内酯 类治疗；1 例持续 4 周，病程 20 d 开始大环内酯 类治疗。随访此后 1 个月至 1 年内均未发生严重 反复呼吸道感染。其中 3 例病情较重患儿恢复后 1~3 个月进行肺功能检查，无明显通气、换气功能 障碍。 3　讨论

实行百日咳疫苗计划免疫接种后，百日咳发 病率一度降低，尤其是新生儿病例少见，临床警 惕性因此放松。青年医师虽有理论知识，但对此 病缺乏实践经验，门诊极易造成漏诊、误诊。百 日咳疫苗的免疫持久性不足，所以当前成人及青 少年百日咳发病增多，因其表现常不典型，常常 不能给予及时诊治，可传染其接触的未接种疫苗 的婴幼儿。加拿大、法国、德国和美国进行的研 究表明，76%~83% 婴幼儿百日咳病例源于因家庭 成员患病而感染^{[ 3 ]}。本组 7 例新生儿病例均有密切 接触的青少年及成人存在呼吸道感染症状的流行 病学史，与上述研究相符。本研究对 2 例家庭成 员进行鼻咽拭子百日咳杆菌培养均阴性，可能与 取样时间晚、曾服抗生素有关。

本组新生儿百日咳病例初期仅表现为非特异 性的上呼吸道感染，继而渐发展为痉挛性咳嗽， 伴有呼吸困难，肺炎比例高，与文献报道一致^{[ 4 ]}。 新生儿免疫抑制作用较弱，细菌易大量增殖，产 生大量毒素向局部和全身释放，引起纤毛运动停 滞，分泌物黏稠、排出困难^{[ 4 ]}。治疗上不仅要积极 抗感染治疗，也需配合合理的体位疗法、呼吸支 持等对症治疗。本研究患儿经过上述治疗后呼吸 困难等症状逐渐改善，胸片复查未发生肺不张、 肺气肿等合并症。有文献报道，百日咳后患支气 管扩张的危险增加^{[ 5 ]}。本组患儿随访中尚未发现严 重呼吸系统后遗症。

侯启明等^{[ 6 ]} 研究发现，我国未接种百白破疫 苗的健康婴儿体内的百日咳保护性抗体水平低。 母传百日咳抗体可能改变新生儿百日咳患儿的严 重程度，孕期接种百日咳疫苗可能在分娩时给新 生儿提供保护。为优化传给胎儿的母传抗体浓度， 美国免疫接种顾问委员会（Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）建议未接种疫苗的孕 妇最好在孕≥20 周接种无细胞百白破联合疫苗^{[ 7 ]}。 如对未接种疫苗的孕妇（产前或产后），以及新 生儿的密切接触者（包括其他家庭成员、卫生保 健人员等）接种百日咳疫苗，可有效预防婴儿百 日咳^{[ 7 ]}。但推广孕妇接种百日咳疫苗以保护婴儿的 策略，还需要更多孕妇接种疫苗安全性，以及保 护婴儿有效性等更多研究提供证据。

若新生儿与百日咳患者接触，文献建议有必 要对新生儿进行药物预防，首选大环内酯类药物^{[ 8 ]}。 大多数学者认为红霉素进行预防的最佳时机为痉 挛性咳嗽发作的 21 d 前（最好在 14 d 前）开始， 特别是在接触感染病人后至发病前。发现可疑百 日咳患儿，及时的检查和治疗对于改善预后、减 少并发症有积极意义。

我院 2008 年报告 2000~2007 年分离到的 16 株百日咳杆菌对红霉素均敏感^{[ 2 ]}。本研究中抗生素 敏感性检测显示 7 株菌中 5 株对大环内酯类高度 耐药。2013 年，山东^{[ 9 ]} 和陕西^{[ 10 ]} 分别分离到耐红 霉素的百日咳杆菌，今年陕西同一课题组又报道， 2012~2013 年西安儿童医院分离自长期咳嗽儿童的 16 株百日咳杆菌中 14 株耐红霉素 ^{[ 11 ]}。红霉素耐药 性的播散可能也是百日咳杆菌分离阳性增多的因 素之一。

医院是一个特殊的环境，新生儿病房通常环 境特殊，是患病新生儿集中的地方，误收治百日 咳患儿可能给临床管理带来不必要的麻烦，也给 同期收治的新生儿患者带来危险。本研究 7 例患 儿在我院新生儿科住院 4~9 d，未发生交叉感染， 这与我院日常工作中注意呼吸道感染新生儿之间 的呼吸道隔离，重视预防医院感染等工作有关。 临床上要积极处理疑诊病例，做好医护人员防护， 及时转诊确诊患儿，处理可能污染的环境，防止 院内交叉感染。

总之，百日咳是一种具有高度传染性、疫苗 可预防的疾病。对于有痉挛性咳嗽、呼吸困难的 新生儿，血常规检查白细胞计数升高，分类以淋 巴细胞为主，曾与呼吸道感染患者接触，尤其是 家庭成员集体发病者，应高度警惕新生儿百日咳 可能，及时进行病原学检查、隔离治疗，做到早 确诊早转诊。