万古霉素常用于治疗革兰阳性菌引起的严 重感染，尤其适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA） 引起的各种感染^{[ 1 ]}。美国感染性疾病学会（IDSA） 在 2011 年指南中指出，儿童 MRSA 肺炎推荐静脉 使用万古霉素^{[ 2 ]}，对严重或侵袭性感染推荐使用 剂量为 15 mg/（kg · 次）×q6h（即总剂量为 60 mg/ （kg · d） ^{[ 2 ]}。同年，《万古霉素临床应用中国专家 共识》也提出治疗儿童革兰阳性菌严重感染（如 MRSA 肺炎、MRSA 中枢神经系统感染、MRSA 菌 血症和 / 或感染性心内膜炎、MRSA 骨关节感染 等）时万古霉素推荐剂量为15 mg/（kg · 次）× q6h，静脉滴注 ^{[ 3 ]}。IDSA 和中国指南均指出为保证 达到治疗严重感染的目标和提高临床治疗效果， 万古霉素血药谷浓度应达到 15~20 mg/L ^{[ 2, 3 ]}。但目 前国内研究报道中儿童万古霉素静脉使用剂量常 为 10 mg/（kg · 次）×q6h^{[ 4, 5, 6, 7 ]}，其中 80% 以上患儿 万古霉素血药谷浓度 <10 mg/L ^{[ 4, 5, 6 ]}。为提高临床认 识，本研究回顾性分析我院 35 例金黄色葡萄球菌 肺炎（Staphylococcus aureus pneumonia, SAP）患儿 万古霉素治疗及其血药浓度监测资料。 1　资料与方法 1.1　研究对象

研究对象为 2008 年 1 月至 2013 年 12 月于 重庆医科大学附属儿童医院使用万古霉素治疗的 SAP 患儿 35 例，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, SA）分离自血液或胸腔积液，并且均进行 了药敏试验，其中 13 例鉴定为 MRSA。其中男 21 例，女 14 例。年龄 2~190 个月，中位数为 111 个月， 其中1~6 月龄4 例，7~36 月龄6 例，≥37 月龄25 例。 3 例患先天性心脏病，14 例用药前肝功能异常。 1.2　用药方案

注射用盐酸万古霉素（稳可信，500 mg/ 支， 生产企业：Eli Lilly Japan K.K, Seishin Laboratories， 药品注册证号：H20080356）。按稳可信药品说明 书和指南推荐^{[ 2, 3 ]} 儿童常规用药10~15 mg/（kg · 次 ）， 输注时间至少 1 h，每 6 h 给药 1 次；重症感染可 推荐负荷剂量为 20~25 mg/kg，并根据情况调整 ^{[ 3 ]}。 1.3　血药浓度监测

万古霉素第 5 次给药后 0.5~1 h 留取静脉血标 本 2 mL 监测其峰浓度，在第 4 次或第 5 次给药前 0.5 h 留取静脉血标本 2 mL 监测其谷浓度，标本 统一送至药剂科进行检测。采用美国雅培公司的 Abbott AxSYM 自动免疫分析仪及相应试剂进行血 药浓度检测。将指南^{[ 3 ]} 推荐谷浓度为 10~20 mg/L 定义为预计谷浓度。 1.4　分组

按万古霉素治疗剂量分为 4 组：10、12.5、15 和 20 mg/（kg · 次）组，比较不同治疗剂量下患儿 血药浓度是否存在差异。按年龄分为 3 组：1~6 月 龄组、7~36 月龄组和≥ 37 月龄组，比较不同年龄 段患儿在相同治疗方案下血药浓度是否存在差异。 按用药前肝功能正常与否分为肝功能正常组与肝 功能异常组，比较两组患儿在相同治疗方案下血 药浓度是否存在差异。按照是否存在先天性心脏 病将患儿分为先天性心脏病组及无先天性心脏病 组，比较两组患儿在相同治疗方案下血药浓度是 否存在差异。 1.5　统计学分析

所有数据应用 SPSS 19.0 统计软件处理。经分 析计量数据不符合正态分布，故采用中位数（四 分位数间距）[P50（P25，P75）] 进行描述，计数资 料用百分率（%）表示。计量资料中多组间及多组 后的两两比较采用秩和检验；计数资料采用χ 2检 验或Fisher 精确检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　治疗用药监测情况

35 例使用万古霉素治疗的SAP 患儿22 例 （63%）进行了谷浓度监测，7 例达到预计谷浓度， 15 例（43%）未达到预计谷浓度（其中 13 例调整 了治疗剂量）。15 例（68%）患儿于第 5 次给药 前进行万古霉素血药谷浓度测定，3 例（14%）于 第 4 次给药前监测了血药浓度，4 例（18%）在用 药 2 d 后才测定万古霉素血药谷浓度。 2.2　不同治疗剂量组的万古霉素谷浓度

22 例监测了谷浓度的患儿中，治疗剂量为 10、12.5 和 15 mg/（kg · 次）×q6h 分 别 有 11、4 和 7 例，无患儿治疗剂量达到 20 mg/（kg · 次）。 不同剂量组间平均万古霉素谷浓度差异有统计学 意义，其中 15 mg/（kg · 次）组平均谷浓度显著高 于 10 mg/（kg · 次）组和 12.5 mg/（kg · 次）组（分 别T=76.000，P<0.01；T=26.000，P<0.05），而 12.5 mg/（kg · 次）组和 10 mg/（kg · 次）组平均谷 浓度差异无统计学意义（T=29.000，P>0.05），见 表 1。

表 1(Table 1)

表 1 不同初始剂量组患儿血药谷浓度的比较

表 1 不同初始剂量组患儿血药谷浓度的比较

不同剂量组达到万古霉素预计谷浓度的百分 比差异有统计学意义，其中 15 mg/（kg · 次）组达 到预计谷浓度的百分比显著高于 10 mg/（kg · 次） 组（P<0.05），与 12.5 mg/（kg · 次）组比较差异 无统计学意义（P>0.05），见表 1。 2.3　年龄、肝功能、先天性心脏病对患儿万古霉 素血药浓度的影响

不同年龄组 SAP 患儿使用相同剂量万古霉素 时血药浓度分布差异无统计学意义（表 2）。用药 前肝功能异常与正常组使用相同剂量万古霉素时， 万古霉素血药浓度差异亦无统计学意义（表 3）。

表 2(Table 2)

表 2 年龄、肝功能、先天性心脏病对患儿万古霉 素血药浓度的影响

表 2 年龄、肝功能、先天性心脏病对患儿万古霉 素血药浓度的影响

表 3(Table 3)

表 3 肝功能对患儿万古霉素谷浓度的影响

表 3 肝功能对患儿万古霉素谷浓度的影响

本研究中有 3 例伴先天性心脏病的患儿，万 古霉素使用剂量均为 10 mg/（kg · 次），其万古霉 素谷浓度与不伴先天性心脏病患儿组比较差异无 统计学意义（T=10.000，P>0.05）。 2.4　不良反应

35 例使用万古霉素治疗的患儿中，1 例出现 全身猩红热样皮疹，停止输注药物后自行消退（此 例未测谷浓度）；1 例 6 月龄女性患儿使用万古霉 素 15 mg/（kg · 次）治疗 7 d 后出现肝功能损害， 其谷浓度为 9.14 mg/L，减量至 10 mg/（kg · 次）， 12 d 后肝功能恢复正常。

比较 35 例患儿使用万古霉素治疗前后生化指 标的差异，包括总胆红素、直接胆红素、谷丙转 氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、肌酐以及胱氨酸蛋 白抑制剂 C，未发现有统计学意义的改变。 3　讨论

国内指南^{[ 3 ]} 推荐万古霉素血药谷浓治疗窗 为 10~20 mg/L；对于复杂性感染，谷浓度应达到 15~20 mg/L，以保证达到治疗目标和提高临床疗效。 本研究中，治疗剂量为每次 15 mg/kg 组的平均谷 浓度显著高于 10 mg/kg 组和 12.5 mg/kg 组，达到治 疗窗的比例为 71%，显著高于 10 mg/kg 组，也高 于 12.5 mg/kg 组。上述结果提示临床治疗 SAP 患 儿使用万古霉素的初始剂量以 15 mg/（kg · 次）× q6h [即 60 mg/（kg · d）] 较为合理，稳可信药品说 明书推荐的儿童剂量，以及既往研究报告^{[ 4, 5, 6, 7 ]}中的 剂量 [40 mg/（kg · d）] 可能偏小。此外，本结果还 显示在相同剂量下，患儿年龄、是否合并先天性 心脏病或肝功能异常等因素对万古霉素血药浓度 无显著影响，提示确定 SAP 患儿万古霉素治疗剂 量时可能无需担心上述因素的影响。

目前国内临床上监测万古霉素血药浓度还是 以谷浓度监测为主。万古霉素监测方法中，谷浓 度监测和群体药代动力学法相对简单实用；而单 室模型法和贝叶斯反馈法对人员要求较高，给药 的准确性也更高^{[ 8 ]}，欧美和日本已开展采用群体药 代动力学法模型给药，并结合贝叶斯反馈法进行 给药精准性的研究^{[ 9, 10, 11, 12 ]}，现已开发成软件用于临床。 我国也应积极将药代动力学法或贝叶斯反馈法运 用于临床，更加准确地帮助临床医生调整给药剂 量。同时，IDSA 指南^{[ 2 ]} 中还指出对于需长疗程使 用大剂量万古霉素维持血药谷浓度在 15~20 mg/L 的患者，以及肾功能不全、新生儿等特殊群体， 应同时进行血药峰、谷浓度监测。

本研究中仅有 63% 的 SAP 患儿行万古霉素谷 浓度监测，提示还需要加强对 SAP 患儿万古霉素 谷浓度的监测。万古霉素经过 4 个半衰期后可达 到稳态浓度，指南^{[ 3 ]} 推荐给药后 3~4 个维持剂量 时监测血药浓度，而本研究中 SAP 患儿仅有 14% 于第 4 次给药前测定万古霉素血药谷浓度，18% 在用药 2 d 后才测定万古霉素血药谷浓度。叶志康 等^{[ 13 ]} 分析国内万古霉素治疗药物监测现状，发现 57.1% 的医院给药后 2 d 才首次测定万古霉素谷浓 度，提示临床医生还应进一步提高对万古霉素血 药浓度监测的认识。万古霉素达到治疗浓度的时 间快慢与疗效相关^{[ 14 ]}，及时监测血药浓度，有利 于及时调整剂量，尽早达到有效浓度，提高疗效。

药物不良反应也是临床医师用药尤为关注的 一个问题。本组 SAP 患儿使用万古霉素治疗不 良反应较少，未发现明显肾功能损害或听力损害 者。据报道，儿童万古霉素相关肾损害发生率为 14%~27.2% ^{[ 15, 16 ]}，肾毒性发生率随着万古霉素血药 谷浓度≥ 15 mg/L 时显著增高 ^{[ 16 ]}。目前没有足够 证据显示使用万古霉素是药物性肝损伤的危险因 素^{[ 17 ]}。但临床使用万古霉素治疗时仍需注意监测 患儿一般情况及实验室相关指标以保证其应用的 合理性与安全性。

综上所述，以万古霉素 15 mg/（kg · 次）× q6h 治疗儿童 SAP，能获得较高平均谷浓度，大多 数患儿能达到谷浓度治疗窗。由于万古霉素属于 限制级抗生素，且本资料来自于一家医院，同时， 囿于药瓶说明书和文献报告，本研究积累的病例， 尤其剂量为 12.5 mg/（kg · 次）和 15 mg/（kg · 次） 组的病例还很少，统计学处理有效性受限。因此， 本研究内容还需进一步完善和论证，期待国内多 中心合作研究提供更可靠的证据。