外周型原始神经外胚层肿瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumor,pPNET）是由原始 未分化的神经管胚基细胞衍生的发生于周围肌肉、 骨骼组织等间叶组织，具有多向分化潜能的小细胞 恶性肿瘤。该病发病率低，白种人和拉丁裔人发 病率高于黑种人和黄种人^[1]。目前多采用术前化疗、 术后放疗和继续化疗来减少肿瘤的复发和转移。 常用的化疗方案为美国儿童癌症协作组CCG7942 治疗方案和美国儿童肿瘤协作组POG9354 治疗方 案，由于POG9354 方案与CCG7942 方案相比具有 疗程长和化疗强度强的特点，因此对于有转移的 pPNET 患儿，我们采用美国POG9354 方案，现将 CCG7942/POG9354 方案的疗效及相关毒副反应报 告如下。 1　资料与方法 1.1　临床资料

回顾性分析2008 年10 月至2013 年10 月我 科收治的10 例pPNET 患儿的临床资料，除1 例最 后通过分子遗传学确诊外，余均经病理活检和免 疫组化确诊。10 例患儿中，男6 例，女4 例，男 女比例为1.5 : 1，发病年龄在1~12 岁，中位发病 年龄6 岁；其中3 例存在转移，采用POG9354 方 案进行化疗，7 例无转移，采用CCG7942 方案进 行化疗。患儿性别、发病年龄、发病至确诊时间、 首发症状、远处转移及治疗情况见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 10 例pPNET 患儿的临床资料 注：S 为手术；C 为化疗；R 为放疗。

表 1 10 例pPNET 患儿的临床资料

采用33 周（11 疗 程）VDC 与IE 交替方案。第1、3、5、8、10 疗 程采用VDC 方案；第2、4、6、7、9、11 疗程采 用IE 方案；第5、6、7 疗程行辅助手术和/ 或放 疗。（1）VDC 方案：环磷酰胺（CTX）+ 吡柔比 星（THP）+ 长春新碱（VCR）。第0、6 周（ 即 第1、3 疗程第1 周）： 第1~2 天静脉滴注CTX （2.1 g/m²） 6 h； 第1 天于静脉滴注CTX 前静 脉推注VCR（1.5 mg/m²）； 第1~2 天持续静脉 滴注THP（37.5 mg/m²）。第1、2、7、8 周（ 即 第1、3 疗程第2、3 周） 第1 天静脉推注VCR （1.5 mg/m²）。第12、21、27 周（ 即第5、 8、10 疗程第1 周）： 第1~2 天静脉滴注CTX （1.2 g/m²）6 h；第1 天于静脉滴注CTX 前静脉 推注VCR（1.5 mg/m²）；第1~2 天避光持续静脉 滴注THP（37.5 mg/m²）。（2）IE 方案：异环磷 酰胺（IFOS）+ 依托泊苷（VP-16）。于治疗第 3、9、15、18、24、30 周（ 即第2、4、6、7、 9、11 疗程第1 周）第1~5 天分别静脉滴注IFOS （2.4 g/m²）和VP-16（100 mg/m²）。 1.2.2　POG9354 治疗方案

采用48 周（16 疗 程）的综合化疗。（1）窗口治疗：在第0、3 周 （即第1、2 疗程第1 周）第1~5 天静脉滴注CTX （250 mg/m²） 和托泊替康（0.75 mg/m²）。 （2）诱导治疗：第6、18 周（即第3、7 疗程第1 周）第1~5 天静脉滴注VP-16（100 mg/m²）；第6周（即第3 疗程第1 周）第1~5 天静脉滴注IFOS （3.6 g/m²）； 第12、18 周（ 即第5、7 疗程第1 周）第1~5 天静脉滴注IFOS（2.8 g/m²）；第9、 15 周（即第4、6 疗程第1 周）：第1~2 天静脉持 续滴注CTX（2.1 g/m²）和THP（37.5 mg/m²），第 1 天静脉滴注CTX 前静脉推注VCR（2 mg/m²）； 第10、11、16、17 周（即第4、6 疗程第2、3 周） 第1 天静脉推注VCR（2 mg/m²）。（3）局部治疗 （原发部位）：第21、24、27 周（即第8、9、10 疗程第1 周）第1 天静脉滴注CTX（1.5 g/m²）前 静脉推注VCR（2 mg/m²）；第22、25、28 周（即 第8、9、10 疗程第2 周） 第1 天静脉推注VCR （2 mg/m²）； 第21 周（ 即第8 疗程第1 周） 第 1~2 天避光持续静脉滴注THP（37.5 mg/m²）；第 24、27 周（即第9、10 疗程第1 周）第1~3 天静 脉滴注VP-16（150 mg/m²）。（4）继续化疗：第 30、36 周（即第11、13 疗程第1 周）：第1~3 天 静脉滴注VP-16（100 mg/m²），第1~5 天静脉滴 注IFOS（2.1 g/m²）；第33 周（即第12 疗程第1 周）： 第1 天静脉滴注CTX（1.5 g/m²）前静脉推注VCR （2 mg/m²），第1~2 天避光持续静脉滴注THP （37.5 mg/m²）48 h；第34、35 周（即第12 疗程第2、 3 周）第1 天静脉推注VCR（2 mg/m²）。（5）局 部治疗（有转移）：第14~16 疗程化疗方案同（3）。 1.2.3　化疗注意事项

（1）水化碱化液按每日 3 000 mL/m² 持续静脉滴注，同时注意保肝止吐、 护胃、营养心肌等。（2）用CTX 和IFOS 的同时， 应用美司钠预防出血性膀胱炎，每次用量为CTX 和IFOS 用量的0.4 倍，每3 h 1 次，每日4 次。 （3）在完成每个化疗的24~48 h 内开始应用粒细 胞集落刺激因子（G-CSF,5 μg/kg），直到中性粒 细胞>1.0×109/L。（4）化疗期间每周第5~7 日使 用复方磺胺甲噁唑片（25 mg/kg，每日2 次）预防 卡氏肺囊虫肺炎。（5）粒细胞缺乏的病人在出现 发热时，应急查血常规、C- 反应蛋白（CRP）、 降钙素原并行血培养，在病原菌未明确情况下应 经验预防性使用抗生素，待血培养结果回报后调 整抗生素。（6）当血红蛋白﹤ 70 g/L 或血小板 ﹤ 30×109/L 时，及时成分输血治疗。（7）每个 疗程为21 d，如骨髓造血恢复可开始下一疗程。 1.3　治疗反应及相关毒副反应评价标准

（1）疗效评价：按WHO 实体瘤客观疗效评定标准进行评价，分为完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission, PR）、稳定（stable disease,SD）和进展（progressive disease,PD）。（2）相关毒副反应评价标准：按 照美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）通用不良反应术语标准（CTCAE v4.0）进行 评价，分为1~5 级。 2　结果 2.1　疗效

10 例患儿中，5 例CR，1 例SD，4 例PD。 采用CCG7942 方案治疗的7 例无转移患儿中，4 例CR；1 例在第9 疗程中复发，18 个月时失访； 1 例在治疗结束第37 个月复查PET 示原发灶复 发；1 例SD 患儿对化疗药物不敏感，目前正行放 疗。采用POG9354 方案治疗的3 例存在转移的患 儿中，1 例CR；2 例在疗程中复发后死亡。目前7 例无转移的患儿生存期为5~60 个月，2 年无事件 生存率（EFS）为71%；3 例有转移的患儿生存期 为13~25 个月，2 年EFS 为33%。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 10 例pPNET 患儿的疗效及预后 注：CR 为完全缓解；SD 为稳定；PD 为进展。

表 2 10 例pPNET 患儿的疗效及预后

所有患儿化疗中均出现骨髓抑制，且均为4 级毒性损害；化疗中均出现恶心、呕吐等胃肠道 反应，为1~2 级毒性损害；3 例出现肝功能损害， 1 例出现肾功能损害，均为1~2 级。放疗中除1 例 患儿出现Ⅱ度放射性皮炎外，其余均未发现其他 并发症。 3　讨论

pPNET 是从原始未分化的神经管胚基细胞衍 生的，由未分化的小圆细胞组成的恶性肿瘤，好 发于儿童和青少年。该病发病率低，白种人和拉 丁裔人发病率高于黑种人和黄种人。pPNET 多发 生于躯干、四肢、腹部、骨盆，包括胸壁、脊柱 旁，较少见于实质脏器如胰腺、脾、肾脏、输尿 管、 膀胱、前列腺、睾丸、卵巢及颅内等^{[2, 3]}。本 文中10 例患儿中，有6 例发生在胸壁，4 例发生 在脊柱旁，与上述报道相似。临床特点为有触痛 的软组织肿块，肿瘤呈浸润性生长，可活动或固定。 发生在胸壁的pPNET 称为Askin 肿瘤，以胸痛、 胸闷为主要表现，部分可合并胸腔积液，此外胸 部包块也是常见主诉。CT 有一定特征，表现为胸 壁上密度不均匀的实质性肿块，增强后呈不均匀 强化，肋骨多受侵蚀破坏，可伴胸腔积液，肿块 与肺组织界限不清^[3]。影像学检查可以显示肿瘤的 内部结构、受侵范围，对诊断有提示作用，但大 多数情况下仍需与儿童好发的横纹肌肉瘤、神经 母细胞瘤、淋巴瘤等鉴别。

该病发病率低，由于肿瘤生长位置不同临床 表现也不全相同。病理组织形态上由小圆细胞构 成，与儿童其他常见的小圆细胞类肿瘤（如恶性 淋巴瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、未分化小 细胞癌等）相似，故单凭临床表现和病理很难确诊。 目前主要采用病理、免疫组化及细胞遗传学的方 法来确诊pPNET。常用的诊断标准为：出现H-W 菊形团或CD99 阳性，并有两种以上不同神经标志 物（ 如NSE、Syn、VIM、MIC-2、S-100、CgA、 NF 和PZ 微球蛋白等）的表达，且淋巴细胞共同 抗原（LCA）阴性及肌源性肿瘤的免疫组化检查 阴性即可诊断PNET ^[4]。国外目前将基因检测作为 诊断PNET 的重要手段，如在肿瘤细胞发现EWS/ FLI-1 或EWS/ERG 或EWS/ETV，EWSR1（22q12） 染色体易位融合基因也可确诊PNET。本组病例中 9 例是通过病理和免疫组化确诊，1 例因CD99（-）， 病理提示PNET 可能性大，最后通过分子遗传学提 示EWSR1（22q12）染色体易位而确诊。

目前国内对pPNET 的治疗尚无统一方案， 本研究采用术前化疗，术后放疗和继续化疗来减 少肿瘤的复发和转移。目前国内外应用化疗的药物主要是CTX、柔红霉素、放线菌素D、VCR、 IFOS、VP-16 六种化疗药物联合应用。 最常用的 化疗方案为VCA 方案（VCR+CTX+ 阿霉素）与IE 方案（IFOS+VP-16），每3 周交替化疗^[5]。本研 究采用CCG7942 方案治疗的7 例无转移的患儿， 其中4 例获CR；1 例在治疗中复发，18 个月后失 访；1 例在治疗结束后复发；1 例SD 患儿对化疗 药物不敏感，目前正行放疗；2 年EFS 为71%， 生存期为5~60 个月。采用POG9354 方案治疗的3 例有转移的患儿，其中1 例获CR；2 例在疗程中 复发死亡；2 年EFS 为33%，生存期为13~25 个 月。这与国外报道无转移和存在转移的5 年EFS 分别为70%^{[6, 7]} 和30%^{[5, 7]} 相似。可见有无转移是 判断pPNET 预后的一个极为重要的因素。此外， 肿瘤体积的大小、发病部位、发病年龄等^[7] 以及 肿瘤原发部位对放疗的反应和预后也有关^[8]。尽 管通过正规的化疗可以使大多数患儿达到CR，但 复发率仍然很高。本研究中无转移病例的复发率 为29%，有转移病例的复发率达67%，总体复发 率为40%。虽然密集型的强化疗可以提高无转移 的pPNET 预后，但对存在远处转移的pPNET 效果 仍不明显^[7]。目前对于标准治疗联合自体造血干细 胞移植的治疗效果仍不确切。有研究报道采用高剂 量化疗联合自体造血干细胞移植可以提高高风险 的尤文氏肉瘤/ 原始神经外胚层肿瘤的预后^{[9, 10]}。 Meyers 等^[11] 研究通过在巩固治疗阶段用高剂量的 马法兰、VP-16、全身照射联合自体干细胞移植治 疗32 例高风险的尤文氏肉瘤，其中2 年无事件生 存率为24%，可见采用密集型的强化治疗和造血 干细胞移植没有改善生存率。另外，国内张伟令 等^[12] 研究报道采用大剂量化疗结合自体外周血造 血干细胞移植对PNET 的治疗效果不佳。

本研究中，患儿化疗的主要毒副反应为骨髓 抑制和胃肠道反应等，但通过粒细胞刺激因子的 应用及积极抗感染、保肝、护胃、营养心肌等治疗， 患儿可以较好地耐受化疗。放疗的毒副反应见于 放射性皮炎，经治疗可恢复，未见其他副反应。

由此可见，采用CCG7942 方案对未有转移的 pPNET 患儿有效、安全；对存在转移的pPNET 患 儿即使采用POG9354 方案效果仍然欠佳，我们期 待纳米肿瘤技术的发展及应用为肿瘤的治疗提供 新的途径^[13]。