患儿，女，4 岁，主因发热2 d 于2013 年 9 月就诊于当地儿童医院，入院白细胞195.15× 109/L，骨髓细胞学及流式免疫分型确诊为急性单 核细胞白血病M5。当地医院先后给予高三尖杉、 标准DA、 IA 及FLAG 方案进行治疗未能缓解， 每次化疗前复查骨髓涂片示骨髓增生Ⅱ ~ Ⅲ级， 原始+ 幼稚单核细胞比例在17%~80.5% 之间。为 进行异基因造血干细胞移植，患儿于2014 年3 月 转入我院。入院时体查：神清，精神可，消瘦面 容，轻度贫血貌，肝脾肋下未及，余未见异常。 入院时血常规示：WBC 6.1×109/L，HGB 108 g/L， PLT 182×109/L。骨髓涂片示：骨髓增生I 级，原 始+ 幼稚单核细胞占87%，成熟单核细胞占2.5%， 粒系占有核细胞5.5%，红系占有核细胞4.5%， 外周血涂片可见原始细胞占43%。细胞化学染色 示：过氧化物酶染色（POX）呈弱阳性，糖原染色 （PAS）呈阴性，非特异性酯酶染色（NSE）呈阴 性。流式细胞术检测骨髓免疫分型：83.99% 细胞 （占骨髓非红系有核细胞百分比）表达CD117、 HLA-DR、CD34 和CD96，不表达CD7、CD56、 CD19、CD64、CD300e 和CD14 为恶性幼稚髓系细 胞。染色体核型：46，XX^[14]，另见一核型为： 46，XX，t（1；2）（p36.1；q33）^[1]。预后相关的 髓系白血病骨髓细胞突变基因检测：FLT3-ITD 突 变阳性，ASXL1 突变、CEBPA 突变、DNMT3A 突 变、IDH1/2 突变、KIT 突变、NPM1 突变、PHF6 突变、TET2 突变^{[1, 2, 3, 4]} 均阴性。33 种融合基因（126种剪切变异体）筛查均阴性。确诊为急性单核细 胞白血病M5，未缓解，FLT3-ITD（+），高危组。 肝肾功能、凝血常规、粪尿常规均正常。胸部CT 未见异常。

因移植前骨髓幼稚细胞低于30% 的患儿在 我中心行异基因造血干细胞移植3 年总生存率 及无病生存率分别为62.6% 及60.2%^[5]，为获得 更高移植成功率及治愈率，患儿入院后立即给 予地西他滨（每日45 mg/m2，×3 d）+ 阿糖胞苷 （ 每日100 mg/m2，×4 d）+ 阿克拉霉素（ 每日 30 mg/m2，×4 d）+ 粒细胞集落刺激因子 （每日 10 μg/kg，×4 d），患儿化疗14 d 后复查骨髓涂片示： 骨髓增生V 级，原始+ 幼稚单核细胞占57%；外 周血涂片可见原始细胞占3%。提示化疗无效， 后单药口服索拉菲尼（0.4 g/d，×7 d），因出现 恶心、手足水肿、脱屑等不良反应改用舒尼替尼 （12.5 mg/d，×27 d）。同时，每日监测血常规， HGB 低于75 g/L，给予悬浮红细胞1U 输注，PLT 低于30×109/L，给予机采PLT 1 治疗量输注。

患儿口服舒尼替尼30 d 后复查骨髓涂片示： 骨髓增生Ⅲ级，原始+ 幼稚单核细胞占11.5%，成 熟单核细胞占4%，粒系占有核细胞37%，早幼粒 细胞以下阶段可见，中幼粒细胞比例10.5%，红系 巨核系各阶段发育可。外周血涂片未见原始细胞。 骨髓涂片可见各阶段粒细胞及有核红细胞。骨髓 各系均有向下分化的现象。见图 1。

图 1 患儿骨髓涂片（瑞氏染色，×100）A 和B 分别为患儿化疗前后骨髓图片，箭头所示为原始细胞，视野中少 见各阶段粒系及红系细胞；C 为患儿口服舒尼替尼30 d 的骨髓涂片，箭头所示为杆状粒细胞，视野中可见较多向下分化的粒 细胞及各阶段有核红细胞。

讨论： 急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia,AML）是造血系统的恶性克隆性疾病， 目前儿童AML 治疗（M3 除外）依靠蒽环类及中 大剂量阿糖胞苷为主的化疗方案获得缓解，配合异 基因造血干细胞移植，5 年无病生存率在46%^[6]， 但仍有一部分儿童AML 经过常规化疗，无法获得 缓解，考虑为原发耐药的难治性白血病^[7]。本文中 的患儿发病至今半年余，曾于外院行5 个疗程常 规化疗均未缓解，考虑为泛耐药的难治性白血病。

FMS 样酪氨酸激酶3（FLT3）作为酪氨酸激 酶受体在造血干/ 祖细胞的生存和增殖中具有重要 作用^[8]。约30% 的AML 患儿中存在FLT3 基因突变， 其中发生在近膜结构域的内部串联重复（ITD）发 生率最高，发生FLT3-ITD 突变的患儿常具备WBC 高、预后差、迅速对化疗药物耐药及极易复发的特 点^[9]。目前FLT3 激酶抑制剂已作为靶向治疗药物 运用于成人AML 中^[10]，对于原发耐药的AML 患儿， 检测出FLT3-ITD 突变基因，常规化疗无效下，可 尝试给予FLT3 激酶抑制剂（索拉菲尼、舒尼替尼） 靶向治疗^[11]，争取达到骨髓缓解，为异基因造血 干细胞移植创造条件，本文病例正是上述靶向药 物治疗的成功案例。从图 1 可见FLT3 抑制剂有诱 导肿瘤细胞向下分化的功能，与国外报道一致^[12]。 患儿口服舒尼替尼30 d 后行母供女半相合异基因 造血干细胞移植，目前病情稳定，无不良事件。

近年来靶向药物在白血病治疗，特别是难治性 白血病中的治疗日益受到重视，从第一代到第三代 TKI 抑制剂、FLT3 抑制剂、多靶点抑制剂、单克隆 抗体的使用大幅提高患者的治愈率^[13]。日益完善的 MICM 分型及突变基因、融合基因检测增加了患儿 早期靶向位点的检出率，早期靶向药物的使用，带 给患儿提早获得缓解的可能，从而提高其治愈率。