新生儿黄疸是临床常见病，严重者可致胆红 素脑病，有听力、运动及智力障碍等后遗症，甚 至死亡，故需早期识别其高危因素，并对其进行 监测，及时诊断及干预，减少核黄疸的发生。因此， 对新生儿黄疸病因的研究显得尤为重要。有机阴 离子转运体（OATP）2 是一种肝细胞膜上转运胆 红素等物质的转运体，由OATP1B1（SLCO1B1） 基因编码，该基因突变致OATP2 功能缺陷使胆红 素不能转运至肝脏而在体内积聚，形成高胆红素 血症（简称高胆）。近年的研究显示，SLCO1B1 基因多态性可能与新生儿黄疸发生相关，本文就 其研究进展作一综述。 1　SLCO1B1 基因结构与功能

OATP 是一类重要的膜转运蛋白，由OATP （SLCO）基因编码，含有643~722 个氨基酸，具 有12 个跨膜结构域的共同保守结构，肝脏、肾 脏、脑、小肠组织等均有OATP 家族的表达，通 过Na+ 依赖跨膜转运机制易化包括胆汁酸、胆红素、 结合类固醇激素、甲状腺激素、前列腺素、药物 及毒素等内、外源性物质的跨膜转运^[1]。第1 个OATP 即鼠的OATP1A1 在1994 年被克隆^[2]。人类 第1 个OATP 即OATP1A2 在1995 年由杂交筛选 法被分离出来^[3]。目前证实人类有11 种OATP， 它们被分为6 个家族（OATP1~OATP6）及13 个亚 家族，其中OATP1 家族有OATP1A2、OATP1B1、 OATP1B3 和OATP1C1 4 个成员^[1]。

OATP2 是OATP 家族中一种重要的肝特异性 转运体^[4]，又名OATP1B1、OATP-C、SLC21A6 及 肝特异性转运体-1（LST-1），位于肝细胞基底膜上， 分子量为84 kDa，去糖基化后为58 kDa，80% 的 氨基酸与OATP1B3 相同，两者具有相似的底物选 择性^[5]。OATP2 由OATP1B1（SLCO1B1） 基因编 码（曾用OATP2 基因表示），该基因定位于染色 体12p12，全长108.59 kb，包括15 个外显子和14 个内含子，外显子中14 个为编码外显子和1 个为 非编码外显子，编码包括5'- 非翻译区的95 bp 和 3'- 非翻译区的621 bp 在内的2 791 bp mRNA^[6]，其 cDNA 包含2 073 个碱基，相应编码691 个氨基酸^[5]。 基因遗传是人类肝细胞OATP2 转运体表达的主要 决定因素^[7]。OATP2 于1999 年被分离并在非洲爪 蟾卵母细胞表达^[8]，其转运功能于2001 年Kullak- Ublick 在非洲爪蟾卵母细胞中最先被描述^[9]，转运 包括17β- 葡萄糖醛酸雌二醇、胆汁酸、葡萄糖醛 酸胆红素、硫酸和葡萄醛酸结合产物等物质，影 响多种药物的血浆药代动力学^[10]，是目前药学研 究的热点。研究发现：OATP2 第1、8、9、10 跨 膜结构域和胞外第6 袢对其底物转运起重要作用， 带正电荷的保守氨基酸参与OATP2 对不同底物的 结合或是转运^{[11, 12]}。

OATP2 介导胆红素的转运^[13]。Konig 等^[5] 通 过克隆表达重组OATP2 并稳定转染至MDCKII 细 胞的研究发现OATP2 在人体肝细胞摄取结合胆红 素的过程中起重要作用。van de Steeg 等^[14] 研究敲 除OATP1A/1B 的小鼠，发现其肝胆对结合胆红素 的清除减半，并出现高胆，且总胆红素值较野生 型鼠升高40 倍，增加的胆红素中约95% 是单- 和 双- 葡萄醛酸胆红素，非结合胆红素只上升2.5 倍。 2　SLCO1B1 基因多态性

SLCO1B1 基因在其调控区及编码区展示其多 态性。2001 年，Tirona 等^[15] 最先描述SLCO1B1 基因多态性及这些突变在不同人群中的发生频率和 对OATP2 转运能力的影响，且研究还发现突变致 转运活性的降低是因为基因在浆膜表达的减少。 此后的研究陆续报道SLCO1B1 基因其他突变位 点，如A388G、C463A、G721A、A467G、T521C 等^[16]。2012 年Wong 等^[17] 在马来西亚新生儿中发 现SLCO1B1 基因第5 内含子的IVS5-107-112 6bp （CTTGTA）缺失。迄今为止在SLCO1B1 基因上 发现的突变已超过100 种，且突变类型及频率存 在地域及种族差异性^{[15, 18]}，如A388G 在中国、马 来西亚、印度足月新生儿的突变率分别为79.5%、 78.2%、54.2%^[17]，在日本、黑种人、白种人的突 变频率分别为53.7%、74%、30%； 而T521C 突 变在日本、白种人、黑种人的突变频率分别为 0.7%、2%、14%^[19]。SLCO1B1 基因部分突变可影 响OATP2 转运功能，与胆红素代谢相关疾病的 发生相关^[20]。SLCO1B1 基因编码区521T>C 可致 OATP2 转运活性降低进而引起血浆中他汀类药物 等底物浓度的增加^[6]。SLCO1B1 388A>G 多态性也 在个体对辛伐他丁的反应差异发挥作用^[21]。此外， 研究还显示521T>C 与他汀类药物引起的药物不良 反应有关，可作为药物不良反应的指标^[22]，在制 定他汀类药物的给药方案时需考虑SLCO1B1 基因 型^[23]。 3　SLCO1B1 基因多态性与新生儿黄疸的 关系

新生儿黄疸是新生儿时期的常见症状^[24]，且 其原因复杂，除已知的病因外仍有部分病因及发 病机制未明。Najib 等^[25] 对伊朗1 134 名重症高胆 患儿病因进行研究发现：ABO 和Rh 血型不合占 5.9%，G6PD 缺乏占25.5%，败血症占12%，原 因不明占53.1%。近年国内外的研究显示遗传因 素与新生儿高胆密切相关^[26]，除胆红素- 尿苷二 磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）、G6PD 缺陷^{[27, 28]} 之外，SLCO1B1 基因突变也是发病因素 之一。

SLCO1B1 基因突变与新生儿高胆的关系日益 成为国内外研究的热点，但研究结果存在差异。 部分研究显示OATP2 参与未结合胆红素的结合 及转运，SLCO1B1 基因多态性与新生儿高胆关系密切。2004 年中国台湾学者最先通过病例对照研 究报道OATP2 的388 位点突变与UGT1A1 的211 位点突变是新生儿重症高胆的高危因素^[29]。同年 Huang^[30] 亦发现SLCO1B1 基因T521C 突变是高未 结合胆红素血症的危险因素。此后，Buyukkale 等^[31] 研究证实SLCO1B1 A388G 突变是土耳其不明原因 的新生儿高胆的危险因素。Alencastro de Azevedo^[32] 等发现388 位点的G 纯合子突变和G6PD 缺乏 在巴西高胆患儿的携带率较对照组明显增加。 Johnson 等^[33] Meta 分析表明SLCO1B1 突变与升高 的血清胆红素相关。与国外研究相似，国内的研 究主要是探讨SLCO1B1 基因388 及521 位点的多 态性对新生儿高胆的发病风险及其对胆红素水平 影响的程度。田桂英等^[34] 首先报道SLCO1B1 基 因Asn130Asp（A388G 突变）多态性与新生儿黄 疸显著相关，携带Asp 突变基因型新生儿发生黄 疸危险增加，UGT1A1 基因Gly71Arg 和 SLCO1B1 基因Asn130Asp 突变可能是汉族母乳喂养性新生 儿黄疸的发病原因之一。此后，张海霞等 ^[35] 发 现SLCO1B1 T521C 多态性在新生儿高胆患儿中存 在显著差异，A388G 多态性影响新生儿高胆患儿 血清胆红素水平，并认为T521C 及A388G 是与 新生儿高胆的重要基因多态位点。姜敏等^[36] 报道 SLCO1B1 A388G 突变是我国北方地区新生儿高胆 发病的危险因素，提示两种基因突变类型或许是 原因不明黄疸中主要两种基因突变，但两种基因 突变并不一定影响高胆红素血症的程度。国内Liu 等^[37] 研究显示SLCO1B1 388 位点在病例组及对照 组的突变率分别为41.53%、27.60%，差异有统计 学意义，且携带A 等位基因者患新生儿高胆的风 险是携带G 等位基因的1.55 倍，认为SLCO1B1 的 388 位点突变与中国新生儿黄疸有关。同年其系统 评价指出SLCO1B1 基因388 位点突变是中国新生 儿黄疸的危险因素，但不是台湾、巴西、马来西 亚人群的危险因素^[38]。

另一部分研究结果显示OATP2 与新生儿高胆 的发生无明显相关性。2004 年Iwai 等^[39] 报道在稳 定转染的Hela 或HEK293 细胞中，未能确定未结 合胆红素是通过OATP2 转运的，对OATP2 介导肝 脏胆红素的观点提出了挑战。2009 年Prachukthum 等^[27] 报道SLCO1B1 A388G 及C463A 突变与新生儿高胆的发生没有相关性，同年Wong 等^[40] 研究 发现 SLCO1B1 突变不是马来西亚新生儿重症高胆 的危险因素。2011 年Chang 等^[41] 分析纯母乳喂养 新生儿中出生体重、性别、生产方式、G6PD 缺乏、 UGT1A1 基因突变、SLCO1B1 基因突变在新生儿 高胆中的作用，认为UGT1A1 G71R 突变、G6PD 缺乏以及阴道分娩是纯母乳喂养新生儿发生高胆 的危险因素，而SLCO1B1 基因突变并非高胆发生 的危险因素。Chang 等^[42] 在2013 年亦得出相似的 结论。Wong 等^[43] 报道SLCO1B1388 位点、521 位 点突变频率在病例组和对照组中无显著差异。 4　SLCO1B1 基因多态性与G6PD 缺乏症

红细胞G6PD 缺乏症为X 连锁不完全显性遗 传性病，其发病机制为葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺乏 后还原型辅酶Ⅱ（NADPH）生成受阻，氧化型谷 胱甘肽（G-S-S-G）不能还原为谷胱甘肽GSH，红 细胞易受外源和内源氧化剂的损害而发生溶血。新 生儿黄疸是G6PD 缺乏症最常见的症状，但在不伴 SLCO1B1 基因多态性时，G6PD 缺乏所导致的严重 高胆是可以预防的，SLCO1B1 突变及G6PD 缺乏 影响患高胆的机率^[30]。Watchko 等^[44] 亦发现在高 胆病例组中G6PD 缺乏与SLCO1B1 突变共存较对 照组常见。虽然目前研究结果倾向于SLCO1B1 基 因突变与G6PD 缺陷对新生儿高胆的发生有协同作 用，但它们之间的相互作用机制尚未完全明确。 5　结语与展望

新生儿黄疸是一种遗传与围生期因素共同 作用的多因素疾病，新生儿不明原因黄疸占大部 分，是目前新生儿黄疸防治工作的难点。目前 SLCO1B1 基因多态性与新生儿黄疸的关系研究受 到越来越多学者的重视，但研究结果因地区、种 族不同而存在差异，同时SLCO1B1 基因突变致新 生儿黄疸的作用机制亦未完全明确，且SLCO1B1 突变与G6PD 缺乏相互作用也有待进一步的研究。 随着对SLCO1B1、G6PD 基因等遗传因素的深入研 究，新生儿不明原因黄疸的遗传背景将更清晰， 有望为新生儿黄疸的防治工作提供新的思路。