Alagille 综合征（Alagille syndrome,ALGS）是 一种常染色体显性遗传病，临床表现主要包括胆 汁淤积和胆管稀疏、先天性心脏病、面部异常、 蝴蝶椎以及眼部异常，还有肾脏异常、生长发育 迟缓、胰腺异常等^[1]。随着家系研究和基因检测的 开展，近年来报道病例逐渐增多，特定人群患病 率可达1 : 30 000^[2]。94% 的ALGS 由编码JAGGED1 的JAG1 基因突变或缺失所引起，约1.5% 由 NOTCH2 基因突变导致，但有4.5％未检测到基因 突变^[3]。JAG1 和NOTCH2 基因都是Notch 信号转 导通路的重要组成部分，这两个基因的新突变多 发^[4]，给ALGS 确诊带来一定困难。虽然国外已经 有大量ALGS 研究报道，但国内有关本病的正式文 献尚不多见。本文对ALGS 诊治进展进行系统全面 的总结，希望能为本病的诊断和治疗提供参考。 1　病因及机制 1.1　JAG1 基因

JAG1 基因定位在染色体20p12，编码细胞膜 表面蛋白JAGGED1。JAGGED1 是Notch 受体的功 能性配体，受体与配体相互作用启动下游信号转 录，从而影响细胞的增殖与分化^[5]。生长发育过程 中JAG1 在心血管系统，特别是在全身动脉中表达。 在体外，Notch 信号控制细胞增殖和血管内皮细胞 的迁移和分化；在体内，Notch 信号通路促进心脏 中上皮- 间质细胞转型，诱导血管的生成，并且 Notch 信号可通过促进心肌再生、保护缺血心肌和抑制心脏成纤维细胞- 肌成纤维细胞转化来修复 心肌损伤^[6]。在越南ALGS 患者中90% 可检测到 JAG1 突变，且80%（17/21）都是未被报道的新突 变^[7]，说明JAG1 基因突变具有高度异质性。 1.2　NOTCH2 基因

McDaniell 等^[8] 筛选了11 例JAG1 突变阴性 的ALGS 患者，发现了NOTCH2 基因的突变。 NOTCH2 基因在近端肾单位的形成中起重要作用， 其突变可导致肾发育不良及蛋白尿^[9]。该基因突变 的ALGS 患者多具有胆管稀疏，但很少发现骨骼畸 形及面部特征性改变，不完全符合传统诊断标准^[10]。 1.3　发病机制

目前研究发现Notch 信号在肝内胆管（IHBDs） 的生成及维持中起重要作用^[11]。Notch 信号缺乏 导致肝内胆管生成异常，胆管内皮细胞减少，并 导致肝内胆管的主分支及中间支生成异常。RBP （Notch 信号的组成部分）缺乏小鼠的单位门静脉 所含胆管减少，且单位汇管区所含门静脉减少^[12]。

Notch 信号在心血管系统发育及稳态维持中起 重要作用，JAGGED1 在胚胎期即有表达，特别是 在血管内皮细胞。Notch 信号缺失将会导致右心室 肥大、肺动脉狭窄、室间隔缺损、冠状动脉异常 及瓣膜缺损^[13]。在心内膜垫的形成过程中，JAG1 的缺失将会破坏内皮细胞向间充质转化，影响心 内膜垫的形成。JAG1 突变成年小鼠表现出与异常 基质重塑相关的心脏瓣膜钙化^[14]。

Zanotti 等^[15] 发现Notch 信号可以调节骨骼发 育和重塑。Notch 信号缺乏不仅导致骨骼发育障碍 和骨质流失，而且在骨肉瘤的发展和乳腺癌的骨 转移方面也有促进作用。

Notch 信号对近端肾小管上皮细胞以及肾集合 管系统的的发育起重要作用，并且对损伤修复及 组织稳态也起关键作用，急性肾损伤的非ALGS 病 人Notch 信号表达升高以启动修复机制^[16]。此外， 胆汁淤积还可以使载脂蛋白A-I、HDL、VLDL 等 合成障碍，引起高脂血症，从而引发肾脏脂质沉积， 引发系膜增生性肾小球肾炎、微小病变性肾小球 肾炎等^[17]。

颅面受累机制的报道较少，Humphreys 等^[18] 通过研究在颅面发育中起重要作用的颅神经嵴细 胞（CNS 细胞），发现Jagged1 敲除的小鼠CNS 细胞增殖减少，细胞基质减少、分支血管生成减少，从而导致中面部发育不良，30 d 后小鼠死于下颚 错位及口腔闭塞导致的无法咀嚼。

眼部受累机制的报道较为罕见，眼睛受累后 可表现为视乳头水肿，Yilmaz 等^[19] 的研究发现 Jagged1 可参与颅缝闭合，ALGS 的患儿颅缝早闭， 怀疑颅压升高导致视乳头水肿。 2　临床表现 2.1　肝脏

在生后3 个月内甚至新生儿期大部分患儿即 开始出现胆汁淤积并逐渐发展，出现黄疸、皮肤 瘙痒、白陶土样大便及高脂血症，尤其以血中胆 固醇升高最明显。皮肤瘙痒的症状可能比黄疸更 明显，约33% 的患儿会出现瘙痒^[20]。肝病早期 仅表现为轻度肝酶水平异常，白球比倒置较为少 见,可进展为进行性黄疸、轻度急性自限性肝炎样 疾病、自身免疫型肝炎、暴发性肝功能衰竭或慢 性肝脏疾病等，但很少发生肝硬化^[21]。肝脾肿大 见于多数ALGS 患儿。一般血中胆红素会有明显 升高，可达正常上限的10~30 倍，胆汁酸可能会 更高。Kamath 等^[22] 曾报道，5 岁前总胆红素高于 6.5 mg/dL，结合胆红素高于4.5 mg/dL 和胆固醇高 于520 mg/dL 的患儿都有可能进展为严重肝病，而 低于该数值的患儿预后相对良好。 2.2　心脏

ALGS 病人中多数出现心脏杂音，多由肺动脉 流出道狭窄所引起。肺动脉病变多单发，也可与 其他心脏病变同时出现，其中周围肺动脉和肺动 脉瓣狭窄占67%，法洛四联症占16%，其他畸形 包括室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉瓣狭窄和 主动脉缩窄等^[13]，心血管异常发育的严重程度也 与患儿预后有关^[21]。 2.3　骨骼

ALGS 病人可出现骨骼发育障碍和骨质流失， 具体表现为脊柱畸形，X 线可见蝶形椎骨，偶尔 可见椎体融合、隐性脊柱裂等。蝶形椎骨并非 见于每个患者，Wang 等^[23] 研究显示其发生率约 46%。骨骼异常通常无显性症状，一般在X 线检 查时发现。除脊柱病变外，少数患者出现四肢骨 骼病变，多表现为骨质疏松或骨质缺失，如上下 肢缩短、浮肋缺如、股骨病理性骨折等^[24]。 2.4　面部

ALGS 患者可出现典型面部畸形，如前额宽 阔、眼窝深陷、耳廓突出、眼距增宽、尖下巴， 整张脸犹如一个三角形，呈V 字形^[18]。上述特征 在婴幼儿期可不明显，而随着年龄增长逐渐显现 出来。早期研究认为ALGS 的面部特征无特异性， 但Kamath 等^[25] 认为与其他形式的先天性肝内胆 汁淤积症导致的面部异常相比，ALGS 的面部畸形 的特异度为79%。 2.5　眼部

眼部异常以角膜后胚胎环（Schwalbe's 环）最 常见，其发生率约占ALGS 病人的90%，多发生 于角膜内皮和葡萄膜（虹膜）小梁网^[26]。此外， 由于ALGS 影响角膜、结膜、视网膜、视神经盘 等，Makino 等^[27] 发现了首例视网膜萎缩累及黄斑 的ALGS 患儿，因此各种眼科症状都有可能发生。 约13% 的病人可以看到阿克森费尔德异常，即青 光眼及角膜巩膜发育不全，会出现圆锥角膜、先 天性黄斑营养不良、前房浅、外斜视、带状角膜 病和白内障等。 2.6　其他

除以上几大主要表现外，一些其他器官的临 床表现也与ALGS 有关，其中肾病倍受关注，约 40% 的ALGS 患者合并肾脏受累，具体表现为肾 小管性酸中毒、肾发育不良、蛋白尿肾囊肿、尿 路梗阻等^[8]。ALGS 也可导致生长发育障碍、运动 迟缓、胰腺功能不全等^{[28, 29]}。此外，口腔健康依 赖于肝脏的疾病状态^[30]，牙科表现并非ALGS 的 主要特征，但它们可作为胆汁长期淤积的一种并 发症。胆汁淤积可致牙釉质混浊、矿质过少和牙 齿的色素沉着等^[31]。 3　诊断

经典的ALGS 诊断标准为同时满足慢性胆汁 淤积、心脏疾病、骨骼异常、眼部异常和面部特 征等五大临床表现^[32]，具体见表 1。其他临床表现 包括肾功能异常^[33]、生长发育迟缓和智力发育落 后也有助于诊断ALGS^[34]。

表 1(Table 1)

表 1 经典的ALGS 征诊断标准

表 1 经典的ALGS 征诊断标准

值得注意的是，并非所有ALGS 患者都同时 满足上述5 条典型诊断标准^[35]，有国外文献认为 符合上述标准中的3 条即可诊断ALGS^{[36, 37]}。虽然过于严格的诊断标准可能导致漏诊，但是标准过 低则可能导致误诊误治。作为一种常染色体显性 遗传病，综合考虑临床表现、家族史、肝脏病理 改变和基因突变等依据对于ALGS 诊断可能是必要 的。因此，Kamath 等^[38] 和Guru 等^[39] 提出了修订 的AGLS 诊断标准（表 2）。该修订标准强调了肾 脏异常和JAG1 基因突变对于ALGS 的诊断价值， 但随着分子生物学研究的进展，NOTCH2 突变也 应被考虑^[40]。

表 2(Table 2)

表 2 修订的ALGS 诊断标准 * 临床标准包括：（1）心脏：周围肺动脉狭窄、法洛四联症、 室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉缩窄；（2）肾脏：肾发育不良、 多囊肾、孤立肾、异位肾、马蹄肾、肾小管性酸中毒、肾脂质沉积、 肾动脉狭窄、成人发病的肾功能衰竭；（3）眼部：角膜后胚胎 环、视网膜色素改变、虹膜发育不全、棋盘格样眼底、玻璃膜疣； （4）脊柱：蝴蝶椎；（5）面部：典型的ALGS 面部特征。

表 2 修订的ALGS 诊断标准

ALGS 目前尚无病因治疗措施，其治疗以对症 支持为主。对于诊断为ALGS 的病人，应注意监测 各个器官的功能^[41]。良好的营养可改善生长发育 落后^[40]，摄取多种食物的同时，要注意食物之间 的搭配，做到平衡膳食。除补充适当的糖、脂肪、 蛋白质外，还应注意补充微量元素及脂溶性维生素^[42]。他汀类药物( 包括洛伐他汀、氟伐他汀、 普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀以及最近的瑞 舒伐他汀等) 治疗，可以有效降低患儿总胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇^[43]，但其远期疗效有待观察。

眼部症状多对症治疗，Fukumoto 等^[44] 对 ALGS 相关白内障病人进行白内障超声乳化术及人 工晶体植入术，缓解了眼部症状。肾脏损伤可考 虑透析治疗，但对于严重肾病可进行肾移植^[45]。

ALGS 患儿的最终预后取决于肝脏和心脏疾病 的严重程度^[21]。对于肝病引起的严重的皮肤瘙痒 可使用阿片受体拮抗剂纳曲酮、消胆胺和利福平 进行治疗^[40]，若无改善可考虑肝移植^[46]。Kamath 等^[47] 发现ALGS 的患儿肝移植后的存活率显著低 于先天性胆道闭锁的患儿。Lee 等^[48] 对9 例ALGS 儿童进行肝移植手术，活体肝移植后的5 年期和 20 年总生存率分别为88.9％和77.8％。患者移植 后随访4.3~25.7 年不等，移植后第30 天因肝动脉 血栓形成死亡1 例，另1 例死于消化道出血和颅 内出血并发脑疝。

周围肺动脉狭窄是ALGS 最常见的心脏异常， 大多数中心提倡进行导管介入干预，疗效较好， 但多需要再次介入治疗。Cunningham 等^[49] 对69 例行肺动脉介入治疗的肺动脉狭窄儿童进行分析， 发现初次干预后平均右心室/ 左心室压比值从1.00 下降至0.88，再次介入后可下降至0.53。随访 1 年后有（38±6）% 的病人不需再次介入，5 年 后下降至（22±6）%，有18 例病人接受了3 次 以上的治疗。在平均8.5 年的随访中死亡10 例， 出现并发症5 例，但均为1998 年以前的病例。 有证据表明，外科手术也能获得较好的疗效， Mainwaring 等^[50] 对2001~2011 年期间接受外科肺 动脉重建术的患儿进行分析，没有发现早期及远 期死亡，随访时间为11 个月到9 年。Monge 等^[51] 对16 例行肺动脉重建术的患者进行分析，术中死 亡1 例，右心室/ 左心室压力比值下降至0.40，比 术前下降了55%，在5 年的随访中，并未发现死 亡及需要再次手术的情况，因此认为肺动脉重建 术有利于患者长期生存。