特发性矮小（idiopathic short stature, ISS）一般 是指个体身高低于同年龄、同性别、同种族儿童 身高的平均值 2 SD 以上，无全身性、内分泌、营 养性疾病或染色体异常的状况，且生长激素（GH） 水平正常^[1]。2003 年 7 月美国食品与药品管理局 （FDA）正式批准 r-hGH 用于 ISS 的治疗 ^[2] 。r-hGH 用于 ISS 治疗理论上除可改善矮小儿童的骨代谢、 加快生长速度、增加终身高外，也可能引起一些 风险，如糖耐量受损、心血管改变、甘油三酯和 胆固醇改变、甲状腺功能减退等。对 r-hGH 的药 物的促生长作用，目前国内外医师积累了丰富的 经验，但对于其不良反应的研究尚不多。针对 ISS 儿童应用 r-GH 治疗后是否会影响糖代谢、脂代谢、 甲状腺功能以及存在怎样的变化趋势，本研究通 过分析在北京大学第三医院儿科矮小门诊就诊并 规律应用 r-hGH 治疗、定期随诊的 ISS 儿童的临床 资料，观察 r-hGH 对患儿糖、脂代谢及甲状腺功 能的影响。 1　资料与方法 1.1　研究对象

研究对象为2009年1月至2013年1月北京 大学第三医院儿科矮小门诊治疗的 ISS 儿童 47 例 （ 男 26 例，女 21 例），年 龄 3.5~15 岁，平 均 10±3 岁，其中 12 岁以下儿童 31 例，12~15 岁儿 童 16 例。入选标准：身高低于同年龄、同性别正 常群体平均值 2 SD 以上，无全身性、内分泌、营 养性疾病或染色体异常的状况，且胰岛素或心得 安运动两项药物激发试验后至少有 1 项 GH 峰值 ≥ 10 ng/mL 者。 1.2　治疗方法及随访指标

本研究采用前瞻性研究，r-hGH 治疗前对患 儿进行常规内科检查，测量身高、体重，计算体 重指数（BMI）；查血尿便常规、微量元素、肝肾 功能、血脂、甲状腺功能、空腹血糖、空腹胰岛 素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、骨龄、脑垂 体 MRI 检查；女童需完善血染色体检查、妇科 B 超；完善胰岛素激发试验和心得安运动激发试验； 询问出生史、既往史、生长发育史、父母身高及 青春期发育史、遗传病史、饮食情况；评估儿童 的营养状况及生长发育水平。根据以上病史、体 检及化验检查结果除外各种全身器质性疾病、遗 传代谢病及内分泌疾病、颅内肿瘤、小于胎龄儿、 营养缺乏等，考虑诊断为 ISS。并除外骨骺闭合等 r-hGH 治疗的禁忌症，经家长知情同意后使用r-hGH 治疗。按照美国食品与药品管理局（FDA）批准 r-hGH 用于 ISS 的治疗剂量，使用的 r-hGH 为金磊 赛增水剂，30 IU/ 支（长春金赛药业有限责任公司 生产），青春期前儿童剂量为 0.12~0.15 IU/(kg · d)， 青春期儿童为 0.15~0.17 IU/(kg · d)，每晚睡前皮下 注射，注射部位为脐周、大腿外侧及上臂外侧。 治疗疗程为 3~24 个月，每 3 个月门诊随诊 1 次。 询问患儿有无注射部位红肿不适，有无怕冷、反 应迟钝、精神抑郁、表情淡漠、皮肤干燥、发凉、 粗糙脱屑、颜面水肿等甲状腺功能减低的表现。 治疗前及随访期间均由同一人、同一仪器测量儿 童身高、体重，并于治疗后第 3、6、9、12、15、 18 及 24 个月分别取空腹静脉血标本进行 IGF-1、 血糖（GLU）、胰岛素（INS）、血脂、甲状腺功 能及肝肾功能、血常规的检测。 1.3　评价糖代谢的指标

（1）空腹 GLU 和 INS 水平。

（2）胰岛素敏感指数（ISI）：用HOMA 法计算， ISI=1/（GLU×INS）。

（3） 空 腹 GLU/INS 比 值（FGIR）： 先 将 目 前 GLU（mmol/L） 转 换 为 旧 制 单 位 mg/dL （1 mmol/L=18 mg/dL），然后再进行 FGIR 的计算， 并计算 FGIR<7 的比例。

（4）高血糖症为空腹 GLU ≥ 7.0 mmol/L；高 胰岛素血症为血浆 INS>15 mU/L^[3]，比较治疗前后 所占比例。 1.4 评价脂代谢的指标

（1）总胆固醇（T-CHO）、甘油三酯（TG）、 高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C） 水平。

（2）动脉粥样硬化指数（AI）=（T-CHOHDL-C）/HDL-C。 1.5 评价甲状腺功能的指标

（1）应用化学发光免疫分析法测定 TSH、 FT3、FT4 水平，计算 FT3/FT4 比值。我院所采用 的 TSH、FT4 的正常值分别为 0.35~5.50 μlU/mL、 0.89~1.80 ng/dL。

（2）临床甲减及亚临床甲减：符合以下情况 定义为亚临床甲减：血清 TSH>5.50 μlU/mL，FT4 正常范围，无甲减临床表现。符合以下情况定义为 临床甲减：TSH<0.35 μlU/mL 或 TSH>5.50 μlU/mL； FT4<0.89 ng/dL；伴有或不伴怕冷、反应迟钝、精 神抑郁、表情淡漠、皮肤干燥、发凉、粗糙脱屑、 颜面水肿等临床表现。 1.6　统计学分析

采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据处理与统计 学分析。对治疗前后的各项指标进行自身对照比 较。正态分布的计量数据用平均数±标准差（x±s） 表示，多个组的比较采用方差分析，治疗后 0~1 年、 治疗后 1~2 年的数据分别与治疗前的数据比较时 应用 LSD 检验；不满足正态性分布的计量数据用 中位数（范围）表示，治疗前后比较采用两个相 关样本非参数检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果

47 例 r-hGH 治疗的 ISS 儿童中，44 例于治疗 后 0~1 年内，22 例于治疗后 1~2 年内有至少 1 次 复查并完善相关测量及实验室检查。 2.1　治疗前后糖代谢指标的变化

治疗后 0~1 年患儿空腹 GLU 水平与治疗前比 较差异无统计学意义（P=0.163）；治疗后 1~2 年 患儿 GLU 水平与治疗前比较差异亦无统计学意义 （P=0.872）（表 1）。

表 1(Table 1)

表 1　治疗前后空腹 GLU 水平的比较　（x±s）

表 1 治疗前后空腹 GLU 水平的比较　（x±s）

治 疗 后 0~1 年 及 1~2 年 患 儿 血 清 INS、ISI 和 FGIR 水平与治疗前比较差异均无统计学意义 （P>0.05）（表 2~3）。

治疗过程中有 1 例儿童的空腹 GLU 治疗 6 个 月时由治疗前的 5.3 mmol/L 升至 8.0 mmol/L，1 周 后复查 GLU 降至 4.7 mmol/L。治疗前无高胰岛素 血症的发生，治疗后 0~1 年高胰岛素血症的发生 率为 2%（1/44），治疗后 1~2 年为 9%（2/22）。

表 2(Table 2)

表 2 治疗后 0~1 年 INS、ISI、FGIR 与治疗前的比较

表 2 治疗后 0~1 年 INS、ISI、FGIR 与治疗前的比较

表 3(Table 3)

表 3 治疗后 1~2 年 INS、ISI、FGIR 与治疗前的比较

表 3 治疗后 1~2 年 INS、ISI、FGIR 与治疗前的比较

FGIR<7 （提示胰岛素抵抗）的患儿在治疗前 为 13%（6/47），治疗后 0~1 年为 11%（5/44）， 治疗后 1~2 年为 18%（4/22）。 2.2　治疗前后脂代谢情况的比较

治疗后0~1年及1~2年患儿T-CHO、TG、 HDL-C、LDL-C 水平以及 BMI 与治疗前比较差异 均无统计学意义（P>0.05）。治疗后的 AI 逐渐下 降，治疗后 0~1 年与治疗前比较差异无统计学意 义（P>0.05）；治疗后 1~2 年与治疗前比较差异 有统计学意义（Z=2.223，P=0.026）（表 4）。

表 4(Table 4)

表 4 治疗前后 T-CHO、TG、HDL-C、LDL-C、AI、BMI 的变化　[中位数（范围）]

表 4 治疗前后 T-CHO、TG、HDL-C、LDL-C、AI、BMI 的变化　[中位数（范围）]

治 疗 后 0~1 年 及 1~2 年 患 儿 TSH、FT3、 FT4、FT3/FT4 比值与治疗前比较差异均无统计学 意义（P>0.05），见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 治疗前后 TSH、FT3、FT4、FT3/FT4 比值的变化　[中位数（范围）

表 5 治疗前后 TSH、FT3、FT4、FT3/FT4 比值的变化　[中位数（范围）

r-hGH 治疗过程中，未见患儿出现甲减的症 状和体征，无 FT4<0.89 ng/dL 的病例。治疗后共有 3 例 TSH>5.5 μlU/mL，诊断为亚临床甲减，均无甲 状腺疾病家族史，经过优甲乐治疗后亚临床甲减 被控制，未再出现反复。 3　讨论

目前临床应用的 r-hGH 系基因表达技术合成 的，氨基酸含量、序列及蛋白质空间结构与人垂 体 GH 完全一致，其生物效能与 GH 有极大的一致 性^[4]。因 GH 生理作用广泛^[5] ，故应用 r-hGH 可促 进骨骼的线性生长，同时对糖、脂代谢、甲状腺 功能可能有一定的影响。本研究显示 r-hGH 临床 治疗 ISS 儿童是安全可靠的，可改善脂代谢，对甲 状腺功能无明显影响，无明显 GLU、INS 水平的变 化，但要预防胰岛素敏感性降低的可能。

r-hGH 可通过肝脏、脂肪组织、肌肉组织对 糖代谢发挥调节作用，长期应用可抑制糖吸收， 刺激脂肪分解，抑制糖转换为其他物质，出现 GLU 浓度升高 ^[6] 。本研究中 ISS 儿童应用 r-hGH 治 疗后空腹 GLU 水平与治疗前相比无显著变化，与 Burgert 等 ^[7] 报道一致。由 Quigley 等^[8] 研究应用 r-hGH 治疗的 275 例 ISS 儿童中，2 例发生轻度糖 代谢紊乱（0.7%），停止 r-hGH 治疗后，很快恢 复正常。辉瑞国际生长数据库提供的研究结果， 在应用 r-hGH 治疗的的 23 333 人中， 85 例（0.36%） 出现糖代谢异常^[9]。本研究中治疗后 6 个月时出现 1 例一过性高血糖症，分析原因可能为儿童在检查 前的一段时间内摄入较多含糖类食物造成机体短 时间内糖负荷过重，经过调整饮食后血糖很快降 至正常。研究发现长期应用 r-hGH 可能引起胰岛 素敏感性下降，出现胰岛素抵抗^[6]。其机制可能为 r-hGH 诱导产生信号传导抑制蛋白，而其中的信号 传导抑制蛋白-1 和信号传导抑制蛋白-3 可能会导 致胰岛素抵抗及胰岛素信号肽下调^[10]。本研究对 治疗前后的血清 INS 水平、ISI 变化进行比较，差 异均无统计学意义，但治疗后 FGIR 有下降趋势， 与 Burgert 等^[7] 的试验结果相一致；且治疗后 1~2 年 FGIR<7 （提示胰岛素抵抗）的患儿百分比较治 疗前增加（18% vs 13%）；另外，本研究中高胰 岛素血症的发生率有随着治疗时间的延长逐渐升 高的趋势。因此，虽然 r-hGH 治疗 ISS 儿童在治疗 后的空腹 GLU、INS 水平未出现变化，但反映胰岛 素抵抗的指标 FGIR 出现逐渐下降趋势，因此在应 用r-hGH 治疗 ISS 儿童时需注意监测糖代谢指标的 变化，而且不仅只关注 GLU 和 INS 的水平，更要 进行 ISI 和 FGIR 的计算才能更早地发现糖代谢异 常，特别是对于有糖尿病家族史的患者，需更加 密切地监测 GLU 及 INS 水平，观察 ISI 和 FGIR 的 变化^[11]。

r-hGH 治疗可通过诱导肝细胞、肌细胞产生 的 GH 介质，对调节血脂起间接作用，也可通过作 用于靶细胞产生生理效应进而产生直接效应^[12]。 动物实验发现 r-hGH 能够有效地降低高胆固醇饮 食条件下 TG、LDL-C 水平，以及抑制冠状动脉粥 样硬化的发生。机制可能为 GH 使肝脏 LDL 受体 mRNA表达上调，从而使肝脏摄取LDL 的能力提高， 加速血脂代谢，使 LDL 生成率下降、消除增加， 达到降血脂的作用，进而进一步降低动脉粥样硬 化的发生^[13]。Hannon 等^[14] 报道，对 ISS 儿童进行 r-hGH 治疗后，T-CHO、LDL 均有下降，且差异有 统计学意义，HDL、TG 无明显变化。本研究结果 显示治疗后的 T-CHO、TG、LDL-C 水平均较治疗 前下降，且呈逐渐下降趋势，但差异无统计学意义； HDL-C 水平有所升高，差异无统计学意义；AI 较 前下降，且在治疗后 1~2 年时差异有统计学意义。 以上结果表明r-hGH 治疗可改善ISS 儿童的脂代谢， 对动脉粥样硬化形成具有保护作用。

当给予 ISS 儿童外源性 r-hGH 治疗后，其体 内 GH 水平升高并刺激下丘脑生长抑素分泌，进 而抑制基础及促甲状腺素释放激素（thyrotropinreleasing hormone, TRH）刺激后的 TSH 分泌，导致 甲状腺功能减低。此外，GH 能促使甲状腺外 T4 向 T3 转化，导致 T4 水平下降^[11] 。本研究中 r-hGH 治疗的 ISS 儿童中，未出现甲减的症状和体征，无 FT4、TSH 低于正常值的病例，在治疗后共有 3 例 诊断为亚临床甲减。

曾有美国学者对 105 名 ISS 儿童给予 r-hGH 治疗，TT4、T3 均有下降，但是 FT4 和 TSH 均无 变化^[8] 。本研究发现应用 r-hGH 治疗后，ISS 儿童 虽有 TSH 水平逐渐下降、FT3 水平及 FT3/FT4 比 值先升高后下降、FT4 水平先下降后上升，但差异 均无统计学意义。出现 FT3 水平及 FT3/FT4 比值 先升高后下降、FT4 水平先下降后上升，分析可 能原因为：当给予外源性 r-hGH 治疗后，体内 GH 水平升高并刺激下丘脑分泌生长抑素，导致垂体 对下丘脑释放的 TRH 反应迟钝，TSH 的分泌受到 抑制。外源性 GH 治疗使得 T4 的利用和转换增加， TSH 的储备功能不足，使 T4 合成下降，导致血清 T4 水平下降 ^[15] 。同时可能与 r-hGH 增加 5-脱碘酶 活性，使 T4 在外周组织脱碘转化为 T3 有关。因此， r-hGH 治疗可能影响甲状腺激素的代谢，因此治疗 前应全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分 泌降低现象。如已经开始治疗需要根据甲状腺功 能检测结果调整 r-hGH 剂量，必要时补充甲状腺 素及调整 r-hGH 用量。国外有文献建议在甲状腺 素替代治疗的儿童中，r-hGH 用量需要调整 ^[11]。

 综上，国际多中心研究机构通过对多年 r-hGH 临床应用的观察证实，长期应用 r-hGH 治疗 ISS 可 提高最终身高，且 r-hGH 是相对安全的药物，此 已成为大多数临床医师的共识。但在治疗过程中 需按时复查，有必要对怀疑有糖尿病及甲减发病 倾向的个体在接受 r-hGH 治疗时定期进行血生化 检测，对于可能出现的不良反应及时纠正，保证 药物发挥正常的作用及药物治疗的安全性。