幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis,  JIA）是一种异质性和多因素导致的自身免疫性疾 病，指 16 岁以下儿童的持续 6 周以上的不明原因 关节肿胀，除外其他疾病后称为 JIA。全身型幼年 特发性关节炎（SJIA）是 JIA 的一种特殊类型，定 义为一个或以上的关节炎，同时或之前发热至少 2 周以上，其中连续每天驰张发热时间至少 3 d 以 上，伴随以下一项或更多症状^[1,2]：（1）短暂的、 非固定的红斑样皮疹；（2）全身淋巴结肿大； （3）肝脾肿大；（4）浆膜炎。SJIA 可发生于任 何年龄，但以 5 岁以下略多见，无明显性别差异， 约占 JIA 患儿的 10%  ^[3]。

SJIA 发病机制目前尚不完全明确，其突出的 全身症状，如发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大和多 浆膜腔炎，转归的多变性，易并发巨噬细胞活化 综合征，且缺乏任何与自身抗体和人类白细胞抗 原（HLA）一致的相关性，故近年的研究一致认 为：SJIA 不同于经典的自身免疫性疾病，而是一 种自身炎症综合征，固有免疫功能异常可能是其 致病原因^{[4,5,6,7,8,9]} 。现将我院 2010 年 1 月至 2013 年 12 月收治的 74 例新发活动期 SJIA 患儿的血清白介素 （IL）-2、-4、-6、-10、肿瘤坏死因子（TNF）和γ-干扰素（IFN-γ）水平进行分析，探讨细胞因子在 SJIA 发生发展中的作用。 1　资料与方法 1.1　研究对象

将2010年1月至2013年12月我院住院的新 发活动期的 74 例 SJIA 患儿纳入研究，所有患儿均 符合 2001 年国际风湿病学联盟儿科专家组制订的 JIA 诊断标准 ^[1]。其中男 28 例，女 46 例；中位年 龄 6.88 岁，年龄范围 0.92~15.33 岁。 1.2　细胞因子检测

抽取外周血 2 mL，分离血清，应用流式细胞 微球芯片技术捕获人 T 辅助细胞 1/2 细胞因子试 剂盒Ⅱ（BDTM  CBA Human Thl/Th2 Cytokine Kit II， 美国 BD Biosciences 产品）和 FACSCalibur 流式细 胞仪（美国 BD 公司）检测细胞因子 IL-2、IL-4、 IL-6、IL-10、TNF 和 IFN-γ。这 6 种细胞因子的检 测下限为 1.0 pg/mL，上限为 5 000.0 pg/mL。同时将 我院健康体检无阳性发现的 202 例儿童血清标本作 为对照。 1.3　常规实验室指标检测

74 例 SJIA 患儿同时检测白细胞、中性粒细胞、 血红蛋白、血小板、超敏 C 反应蛋白和血沉等常 规实验室指标，其正常范围：白细胞 4~10×109/L， 中性粒细胞比例 50%~75%，血红蛋白 110~155 g/L， 血小板 100~400×109/L，超敏 C 反应蛋白 <8 mg/L， 血沉 0~20 mm/h。 1.4　统计学分析 采用 SPSS 13.0 统计软件进行数据处理与分 析。数据以中位数（范围）表示，两组间比较采 用 Mann-Whitney U检验，各指标间的相关性分析 采用 Pearson 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　患儿常规实验室检查结果

初诊 SJIA 患儿白细胞、中性粒细胞比例、超 敏 C 反应蛋白和血沉均明显高于正常范围，血小 板在正常范围，血红蛋白水平低于正常范围，见 表 1。

表 1(Table 1)

表 1　74 例患儿常规实验室检查结果

表 1 74 例患儿常规实验室检查结果

与健康对照组相比，SJIA 组患儿IL-6 明显 升 高（P<0.01），IL-4、IL-10 和 TNF 明 显 降 低 （均P<0.01），IL-2 和 IFN-γ无明显变化（均 P>0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2　74 两组血清细胞因子水平的比较[中位数（范围），pg/mL]

表 2 74 两组血清细胞因子水平的比较[中位数（范围），pg/mL]

SJIA 患儿 IL-6 水平明显升高，血红蛋白明显 降低，两者呈负相关（r=-0.244，P=0.036），见 图 1；而升高的 IL-6 水平与升高的白细胞、中性 粒细胞、超敏 C 反应蛋白、血沉无明显相关性（分 别r=0.188、0.11、0.217、0.134，均P>0.05）。

图 1　IL-6 与血红蛋白的相关性

近年对 SJIA 发病机制的研究一致认为：SJIA 与固有免疫调控失常有关^{[10,11,12,13,14,15,16]}，其中吞噬细胞分 泌的前炎症细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18 以及与 疾病活动和并发症相关的吞噬细胞特异性 S100 蛋 白（S100A8、S100A9、S100A12）起主导作用。

SJIA 患儿血清 IL-6 水平显著高于健康对照人 群，持续高水平 IL-6 不仅与关节受损程度及骨质 疏松有关，还与 SJIA 患儿发热、血小板增高、贫 血及生长迟缓等临床表现相关^[12]。SJIA 基因表达 谱研究表明，SJIA 患儿外周血单核细胞和 B 细胞 上 IL-6 表达升高 ^[17]。SJIA 基因多态性研究也显示， IL-6 基因启动子-174 单核苷酸多态性与 SJIA 发病 有密切关系^[18] 。以上证据均提示 IL-6 的基因多态 性及 IL-6 过表达在 SJIA 发病中起重要作用。IL-6 靶向治疗的有效性也证实了 IL-6 在 SJIA 发病中的 作用^[19]。

本研究表明，与健康对照儿童相比，SJIA 患 儿血清 IL-6 水平明显升高，且与血红蛋白呈负 相关，这与以往的研究一致^[10,11,12] 。IL-6 导致贫血 考虑与 IL-6 诱导铁调素大量释放有关，大量铁调 素封闭巨噬细胞、肝细胞和肠道上皮细胞上的转 铁蛋白，使血清铁减少，从而导致慢性炎症性贫 血^[20,21]。以往的研究认为 TNF 在 SJIA 患儿异常分 泌，但是本研究却表明 SJIA 患儿血清 TNF 水平较 健康对照儿童显著降低，其原因不明。近期研究 也表明：较其他类型的 JIA，TNF 拮抗剂在 SJIA 治疗中反应较差^[22] 。Shimizu 等^[23] 研究认为：SJIA 病人存在炎症补偿状态，IL-10 在 SJIA 急性期和缓 解期均升高，表明 IL-10 即是促炎因子，又是抗炎 因子。而本研究发现 SJIA 急性期血清 IL-10 水平 是显著降低的。

SJIA 在病程中常常并发巨噬细胞活化综合征 （MAS），而 MAS 归于风湿病相关性噬血细胞综 合征（HLH），因此，MAS 和 HLH 可能具有类似 的发病机制。家族性 HLH 是由于穿孔素等 NK 细 胞功能相关基因突变导致 NK 细胞活性下降，在某 些诱因下持续激活巨噬细胞导致 TNF-α、IL-6、 IL-1β、IFN-γ等细胞因子风暴。徐晓军等^[24] 研究 表明：IFN-γ和 IL-10 显著升高，IL-6 中等升高的 细胞因子谱对于 HLH 有很高的敏感度和特异度， 对于 HLH 的诊断具有重要的参考价值。本研究表 明：SJIA 患儿 IL-6 升高、而 IL-10 降低，IFN-γ无 明显改变，SJIA 患儿合并 MAS 是否会出现 IFN-γ 和 IL-10 的显著升高，有待于进一步的研究。