中国当代儿科杂志  2014, Vol. 16 Issue (2): 108-110   PDF    
引用本文
竺晓凡.如何提高儿童急性髓系白血病的疗效[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(2): 108-110.  
ZHU Xiao-Fan. Strategies to improve therapeutic efficacy in childhood acute myeloid leukemia[J]. CJCP, 2014, 16(2): 108-110.   
如何提高儿童急性髓系白血病的疗效
竺晓凡     
中国医学科学院血液病医院血液学研究所, 天津 300020
收稿日期：2013-12-31
作者简介：竺晓凡，女，博士，主任医师。
摘要：儿童急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）是儿童急性白血病的少见类型，以往认为其疗效较儿童急性淋巴细胞白血病差。但近十年来发达国家AML 的治疗疗效显著提高，5 年无事件生存率接近70%，这归功于以危险度为基础的分层治疗、以疾病生物学特征为依据的针对性治疗和不断完善的支持治疗。精确诊断是危险度分层、评估预后、指导治疗的前提，如何减低早期病死率以提高总体生存率、如何实施恰当支持治疗以减少治疗相关并发症和降低治疗相关病死率是提高儿童AML 疗效的关键。
关键词： 急性髓系白血病     治疗     疗效     儿童    
Strategies to improve therapeutic efficacy in childhood acute myeloid leukemia
ZHU Xiao-Fan     
Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Tianjin 300020, China
Abstract: Acute myeloid leukemia (AML) is a rare type of childhood acute leukemia, which has a worse prognosis than childhood acute lymphoblastic leukemia. Over the past decade, significant progress has been made in the treatment of childhood AML and the 5-year event-free survival rate may be as high as 70% in developed countries. This survival improvement is largely attributable to risk-stratified treatments, therapies tailored to individual patients based on the biological characteristics of the disease, and continuously improving supportive care. An accurate diagnosis is the prerequisite for risk stratification, prognostic evaluation and therapeutic decision making. How to reduce early mortality and thus improve overall survival, how to implement appropriate supportive treatment to reduce treatment-associated complications, and how to reduce treatment-related mortality are the key to the improvement of therapies for childhood acute myeloid leukemia.
Key words: Acute myeloid leukemia     Therapy     Efficacy     Child    

儿童急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia,AML）占儿童白血病的15%~20%，是一 组临床表现及预后存在明显异质性的恶性血液病。 随着细胞遗传学、分子生物学、免疫学技术的发展， 以危险度分组为基础的分层治疗、以疾病特性为 依据的针对性治疗，以及不断完善的支持治疗逐渐 形成，经济发达国家儿童AML 的长期无病生存率 接近70%[1]。由于儿童AML 的发病率相对于儿童 急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）低，国内尚无大样本、多中心的资料报告， 单中心报道长期无病生存率约30%~50%[2, 3]，诊断、 治疗等还存在诸多问题，在此，就如何提高儿童 AML 的疗效谈几点看法。

1　精确诊断是危险度分层治疗、评估预后、 指导治疗的前提

AML 的精确诊断是以形态学、免疫学、细胞 遗传学和分子遗传学为基础的MICM 分型诊断。 WHO2008 髓系肿瘤分类包含了儿童和成人AML， 但对于儿童AML 与成人的区别和儿童的特殊细胞 遗传学特性并未涉及。

细胞形态学是AML 诊断的基础，也是与骨髓 增生异常综合征（MDS）等鉴别的最基本手段， 在某些情况下若出现骨髓取材困难（如急性巨核 细胞性白血病常合并骨髓纤维化）应进行骨髓活 检检查；免疫学检查是鉴别AML 和ALL 的快速 方法，对于急性巨核细胞性白血病和混合细胞白 血病的诊断尤为重要；儿童AML 细胞遗传学异常 占所有AML 的70%~80%，是预后评估的重要依 据。常规的G 显带技术只能检测出部分染色体易 位，对于一些特殊染色体易位或缺失应依靠FISH 检测，它不但可以弥补常规染色体检测的不足， 还是鉴别MDS 的重要手段之一，也是预后分层 的重要方法之一。FISH 检测应至少包括RUNX1- RUNX1T1、CBFB-MYH11、PML-RARA 和 MLL 4 种常见的异常基因；分子遗传学检测是染色体核 型正常的AML（CN-AML）的极为重要的检测手段， 很多基因突变和异常表达与预后密切相关，如 FLT3-ITD、WT1、C-KIT、CEBPA、NPM1 和MLL- （MLL-AF1Q）与预后良好相关，而MLL-（AF6， AF10）与预后不良相关。

上述检测方法是AML 精确分型诊断的基本方 法，也是危险度分层的基础，因此，AML 联合化 疗的选择除根据患儿的体能状况、血细胞指标和 脏器功能评价外，应尽可能完善MICM 分型。

2　疾病生物学特征为依据的针对性治疗是 减低早期病死率的基础

儿童AML 临床表现和预后具有明显的异质 性。如急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）无论临床表现、生物学特征、治 疗方案[4, 5, 6] 与预后都不同于非APL 的AML，治疗 有其独特性；婴儿AML 约半数具有MLL 基因重 排，应采用高强度化疗；Down 综合征并发AML （DS-AML）治疗强度有别于未合并Down 综合征 的 AML。因此，儿童AML 应针对疾病特点进行联 合化疗方案的选择。

2.1　非APL 儿童AML 的治疗选择

非APL 的AML 患儿根据诱导治疗反应及遗传 学特征进行危险度评估，分为低危、中危和高危组。 根据危险度分组实施强化疗是获得早期缓解和长 期生存的重要前提[1]。

不同预后组的遗传学特征不同。（1） 预 后良好组：t（8；21）（q22；q22） /RUNX1- RUNX1T1、inv（16）（p13.1q22） t（16；16）（p13.1； q22）/CBFB-MYH11、（CN-AML）NPM1- 突变 AML、CEBPA 双突变、t（1；11）（q21；q23）/ MLL-MLLT11（AF1Q）、GATA1；（2） 预后不良 组：-7，-5 或 del（5q）、inv（3）（q21q26.2）或 t（3；3）（q21；q26.2）/RPN1-MECOM （EVI1- MDS1-EAP）、t（6；9）（p23；q34）/DEKNUP214 t（7；12）（q36；p13）/ETV6 （TEL）-HLXB9 （MNX1）、 t（4；11）（q21；q23）/MLL-MLLT2 （AF4）、 t（6；11）（q27；q23）/MLL-MLLT4 （AF6）、 t （ 5 ； 1 1 ） （ q 3 5 ； p 1 5 . 5 ） / N U P 9 8 - N S D 1 、 t（10；11）（p12；q23）/MLL-MLLT10（AF10）； （3）预后中等组：无预后良好、也无预后不良的 因素，包括正常核型的AML。

诱导治疗后应根据骨髓幼稚细胞比例进行治 疗反应评估，诱导治疗后2 周幼稚细胞<15% 或 4 周幼稚细胞<5% 认为反应良好，若同时具有预后 良好遗传性特征可选择低危方案治疗；若早期反应 不良（诱导治疗后2 周幼稚细胞≥ 15% 或4 周幼 稚细胞≥ 5%）同时伴有预后不良的遗传特征者应 采用高危方案治疗；其他患儿则采用中危方案治疗。

低危AML 的治疗原则为联合化疗；中、高危 AML 的治疗原则为高强度联合化疗，造血干细胞 移植治疗根据患者意愿进行选择。但复发后二次 缓解的AML 推荐造血干细胞移植治疗。

非APL 儿童AML 的联合化疗方案是以蒽环类 联合中、大剂量阿糖胞苷。当蒽环类药物累积剂量 >300 mg/m2 时，心脏毒性明显增加，应尽量限制其 用量。中、大剂量阿糖胞苷对提高患儿长期生存起 到至关重要的作用。

2.2　儿童APL 治疗成功的关键

APL 约占儿童AML 的10%，是AML 的一种 特殊类型，具有特异的（15；17）（q22；q21） 染色体易位，分子水平上为17 号染色体的RARα 基因融合到15 号染色体的PML 基因，形成特异的 PML-RARα 融合基因，有约5% 病例的RARα 基 因与其他染色体基因融合[4]。由于化疗后APL 细 胞促凝血颗粒释放、极易发生凝血异常导致弥散 性血管内凝血（DIC），甚至引起患儿死亡。因此， 确诊后诱导分化治疗期DIC 的防治是APL 治疗成功的重要环节，一旦度过诱导分化治疗凝血异常 期并进行缓解后规范治疗，约85% 以上的患儿可 获得长期无病生存[5]。

外周血或骨髓形态学检查高度怀疑APL 时， 应立即给予全反式维甲酸（ATRA）治疗。延迟治 疗（如等待FISH 或分子生物学诊断后再使用）将 增加患儿的早期病死率。糖皮质激素可有效预防 ATRA 治疗后并发的“分化综合征”。积极的血液 制品支持治疗是纠正APL 患儿DIC 的重要手段， 应给予血小板输注以维持其数量在30×109/L 以上。

ATRA 诱导分化治疗持续使用4~6 周，巩固 治疗药物为蒽环类单药/ 联合阿糖胞苷，期间予以 ATRA 与6- 巯基嘌呤和甲氨蝶呤交替维持治疗， 总疗程12 个月。停药后应进行PML/RARa 融合基 因监测，发生分子生物学复发时应予以化疗，并 根据监测结果调整治疗。

三氧化二砷具有诱导白血病细胞分化和促进 白血病细胞凋亡的作用，已用于复发APL 的治疗 并取得良好疗效。初治儿童APL 也获得了较好的 疗效，但远期毒性有待观察[6]。

2.3　DS-AML 治疗选择

现有资料显示DS-AML 给予减低强度的联合 化疗长期无事件生存可以达85% 以上。强化疗和 造血干细胞移植不作为该类型AML的治疗推荐[7]。

2.4　婴儿AML 治疗的现状和特殊性

两岁以下婴儿AML 具有不同于大年龄儿童 的生物学特征，约50% 的患儿存在MLL 基因重 排，其他少见的与预后不良相关的遗传学异常还 有t（7；12） （q36；p13）、（7；12）（q32； p13）、t（7；12）（q36；p12）和 t（1；22）（p13； q13）/RBM15（OTT）-MKL1（MAL）。大于1 岁 的患儿与大年龄儿童治疗上无区别，但小于1 岁 的婴儿因器官功能尚不完善，药代动力学也有别 于大年龄儿童，治疗上应该充分考虑与年龄相适 应的药物剂量和不良反应[8]。

3　支持治疗是减少儿童AML 治疗相关并发 症和治疗成功的重要保障
3.1　真菌感染预防

谱抗生素使用3~5 d 无效时，应经验性使用抗真菌 药。必要时预防性应用抗真菌药物[9]。

3.2　血制品输注

积极的血制品输注可有效预防出血、贫血等 导致的相关并发症。

3.3　生长因子的应用

-CSF 不能减少中性粒细胞缺乏性发热，也不 能降低感染相关病死率，因此不推荐在AML 治疗 中常规使用G-CSF。对分化缺陷G-CSF 受体亚型IV 表达增高的患儿，应用G-CSF 反而会增加疾病复发 风险。但合并严重感染时，可使用G-CSF 以缩短中 性粒细胞缺乏时间，减少感染相关严重事件[9]。

4　结语

精确的分型诊断、依据危险度的分层治疗、 根据疾病特性的针对性治疗及有效的支持治疗使 儿童AML 的5 年无事件生存率明显提高，国际上 各协作组的结果虽不尽相同，但均达60% 左右， 部分高达75%。尽管如此，仍有约30% 的AML 患 儿复发，一旦复发再次缓解率较低、预后较差， 推荐进行异基因造血干细胞移植。

参考文献
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[3] 李娟, 顾龙君, 薛惠良, 等. AML-XH-99 方案治疗儿童急性 髓系白血病82 例疗效分析[J]. 中华血液学杂志, 2004, 25(6): 351-354.
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