中国当代儿科杂志  2014, Vol. 16 Issue (2): 111-114   PDF    
引用本文
张棪, 唐锁勤, 冯晨.儿童内胚窦瘤临床治疗研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(2): 111-114.  
ZHANG Yan, TANG Suo-Qin, FENG Chen. Treatment of endodermal sinus tumor in children[J]. CJCP, 2014, 16(2): 111-114.   
儿童内胚窦瘤临床治疗研究
张棪, 唐锁勤 , 冯晨    
解放军总医院小儿内科, 北京 100853
收稿日期：2013-8-13，修改日期：2013-11-29
作者简介：张棪，女，硕士研究生。
通讯作者：唐锁勤，男，主任医师，教授。
摘要：目的 探讨儿童内胚窦瘤的治疗与转归。方法 回顾性分析2000 年4 月至2013 年7 月收治的12 例内胚窦瘤患儿的临床资料。其中男7 例，女5 例；11 例年龄在1~3.3 岁之间，1 例11 岁。Ⅰ期2 例，Ⅱ期4 例，Ⅲ期2 例，Ⅳ期4 例。1 例采用单纯手术，1 例采用手术联合VAC（长春新碱+ 放线菌素D+ 环磷酰胺）方案化疗，10 例采用手术联合以PEB（顺铂+依托泊苷+博来霉素）方案为主的化疗。结果 成功随访11 例，目前存活10 例，生存期为4.5~66 个月。10 例接受了PEB 方案化疗的患儿，8 例达到完全缓解，1 例达到部分缓解，1 例失访。PEB 方案治疗并发症主要包括骨髓抑制及胃肠道反应，未发现远期并发症。结论 手术联合PEB 化疗方案是有效、安全的治疗儿童内胚窦瘤的方法，但需积累更多病例进一步证实。
关键词： 内胚窦瘤     化疗     儿童    
Treatment of endodermal sinus tumor in children
ZHANG Yan, TANG Suo-Qin , FENG Chen    
Department of Pediatrics, General Hospital of People's Liberation Army, Beijing 100853, China
Abstract: Objective To study the treatment and outcome of childhood endodermal sinus tumor. Methods The clinical data of twelve children with endodermal sinus tumor between April 2000 and July 2013 were reviewed. The basic demographics, stages of the lesion and the treatment outcome were analyzed. Of the twelve patients, seven were boys and five were girls. The age of the disease onset was between 1 and 3.3 years, except one in 11 years. Two patients were in Brodeur Stage Ⅰ, four in Stage Ⅱ, two in Stage Ⅲ, and four in Stage Ⅳ. One patient underwent surgery alone, one underwent surgery plus a combination therapy with vincristine, actinomycin and cyclophosphamide (VAC), and the other ten were treated by surgery with the use of cisplatin, etoposide and bleomycin (PEB) before or after the operation. Results Eleven patients were successfully followed up and ten were alive. The length of survival was 4.5 to 66 months in the 10 patients. In the 10 patients treated with PEB before or after surgery, 8 achieved complete remission, one achieved partial remission and one was not followed up. The major complications associated with the PEB regimen included myelosuppression and gastrointestinal upset symptoms and no late toxicity was observed. Conclusions Preoperative or postoperative administration of PEB may be an effective and safe management modality for childhood endodermal sinus tumor. Nevertheless, further validation is warranted in prospective studies involving a larger sample size.
Key words: Endodermal sinus tumor     Chemotherapy     Child    

恶性生殖细胞瘤（malignant germ-cell tumors） 在儿童较少见， 占15 岁以下儿童恶性肿瘤的 2.9%[1]，主要发生于生殖腺及中线附近的生殖腺外 组织。其中较常见的是内胚窦瘤（endodermal sinus tumor），又称卵黄囊瘤（yolk sac tumor），约占 所有生殖细胞瘤的27.3%，仅次于畸胎瘤[2]。此瘤 恶性程度高，进展迅速，容易复发及转移，生存 率较低。现将2000 年4 月至2013 年7 月我科收 治的12 例内胚窦瘤患儿的临床资料进行回顾性分 析，总结报告如下。

1　资料与方法
1.1　研究对象

2000 年4 月至2013 年7 月我院收治12 例内 胚窦瘤患儿，均经病理及免疫组织化学染色确诊。 发病年龄：11 例在1~3.3 岁之间，1 例11 岁。原 发部位：5 例为睾丸，1 例为卵巢，5 例为骶尾部， 1 例为膈肌。根据Brodeur 分期系统：Ⅰ期2 例， Ⅱ期4 例，Ⅲ期2 例，Ⅳ期4 例。除1 例Ⅲ期患 儿为复发，其余均为初治。Ⅳ期远处转移部位: 肺 2 例、肺和肝1 例、椎体1 例，其中2 例伴远处淋 巴结转移。

肿瘤标志物：11 例血清甲胎蛋白（AFP） 术前均有不同程度的增高， 数值为91.05~ 24 200.00 μg/L,平均9 890±5 997 μg/L；7 例血清神 经元特异性烯醇化酶（NSE）不同程度升高，数值 为20.18 ~77.09 μg/L，平均35±15 μg/L。

患儿性别、发病年龄、发病至确诊时间、原 发部位、首发症状、分期、治疗方法及转归等情 况见表1。

表1 12 例内胚窦瘤患儿的临床资料
1.2　治疗方法

采用手术与化疗相结合的治疗方法。2002 年 前采用VAC 等化疗方案，2002 年后采用PEB 方 案（参照POG 9049/CCG 8882）[3]，难治性及复发 患儿考虑加用TIC 方案（参照COG AGCT0521）[4]。 12例患儿均经手术切除或化疗后行手术切除治疗， 除1 例仅采用单纯手术外，余11 例均在肿块切除 后半年内开始化疗，其中1 例采用VAC 方案，10 例采用以PEB 方案为主的化疗。具体治疗方法和 化疗方案见表1~2。

表 2　化疗方案
1.3　疗效及毒副反应评价

按WHO 疗效评价标准进行疗效评价，分别 为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定 （SD）和进展（PD）。不良反应按WHO 抗癌药 物急性及亚急性毒性反应分度标准进行评价[5]。

1.4　随访

采取来院或电话随访方式，定期监测患儿的 血清AFP 及影像学表现 表1。

2　结果

12 例患儿中，成功随访11 例，1 例Ⅲ期患儿 于治疗33 个月后失访。失访者不纳入分析范围。

2.1　疗效及生存率

根据WHO 实体瘤疗效评价标准，随访成功的 11 例患儿中，9 例达到CR，1 例达到PR，1 例死亡。 具体如下：分期为Ⅰ期的2 例患儿中，1 例仅进 行手术，1 例术后行5 疗程PEB 方案化疗，均达 CR；分期为Ⅱ期的4 例患儿中，术后均进行4~6 疗程PEB 方案化疗，其中1 例因考虑AFP 下降速 度较慢，再予2 个疗程环磷酰胺+ 顺铂方案化疗， 均达CR；Ⅲ期1 例，为复发患儿，7 个月后行B 超和CT 检查发现盆腔肿瘤复发，接受52 次放疗（具 体不详）后肿瘤无明显缩小，并出现左下肢疼痛， 后于我科予4 疗程VAC 方案化疗，半年后进展死 亡，生存期为25 个月（生存期为患儿开始治疗至 死亡的时间）；分期为Ⅳ期的4 例患儿中，2 例术 后各予6 疗程PEB 方案、2 疗程TIC+6 疗程PEB 方案化疗，1 例因肿块较大难以切除且伴远处转移， 予3 疗程PEB 方案化疗后进行手术切除术，后进 行3 疗程PEB 方案+2 疗程TIC 方案化疗，此3 例 均达CR，另1 例因肿瘤较大无法切除且伴远处转 移，已进行4 疗程PEB 方案化疗，对化疗较敏感， 原发部位肿瘤体积已缩小50% 以上，远处转移部 位肿瘤已不明显，达到PR，欲择期进行手术切除术。 截至2013 年8 月1 日，共存活10 例，生存期为4.5~66 个月，中位生存期为26 个月，其中随访超过5 年 的2 例，超过2 年的5 例，血清AFP 监测无异常。 12 例患儿治疗转归见表1。

2.2　治疗相关毒副作用

患儿均可耐受其使用的PEB、VAC 或TIC 化 疗方案的毒副作用。9 例出现2~3 级血液系统不良 反应，2 例出现1~2 级胃肠道反应，2 例出现心肌 酶和（或）肝酶增高，经对症治疗均能恢复，无 明显的肝肾功能及听力损害。未发现第二肿瘤及 重要脏器功能障碍。

3　讨论

McKenney 等[6] 研究发现，7 个月至3 岁为内 胚窦瘤发病高峰，本研究中11 例患儿发病年龄在 此区间，与此结论相符。

性腺外内胚窦瘤多隐匿而不易发现，早期多 无明显症状，病程短，进展快，发展到一定时期， 则根据肿瘤发生的部位出现不同的症状，没有特 异性的临床表现和体征，易发生早期血行转移[7]。 本研究中共6 例此类患儿，5 例原发部位为骶尾部， 只有2 例是无意间发现骶尾部外观异常而就诊的， 另3 例已分别出现骶尾部疼痛、排便困难、排尿 困难，就诊时1 例为Ⅲ期，3 例为Ⅳ期，伴远处转 移，均属晚期；另1 例原发部位为右侧膈肌，仅 表现为精神状态差，就诊时已属Ⅳ期，肿瘤较大 难以切除伴广泛远处转移。因此应全面检查，高 度关注性腺外内胚窦瘤的可能。

FP 是一种癌胚蛋白，目前已作为内胚窦瘤 的标志物应用于临床，对该病的诊断与鉴别诊断、 疗效观察、复发或转移监测有重要意义。但须注意， 2 岁以内的婴幼儿血清AFP 可有生理性升高，需 要结合此年龄段的正常值来判断[8]。本研究中12 例患儿除1 例外，发病初期血清AFP 均显著升高， 经综合治疗后降至正常；1 例患儿复发后AFP 复升， 再次接受化疗后AFP 一直未降至正常，半年后进 展死亡。11 例随访成功的患儿，9 例已完成治疗 处于CR，血清AFP 水平监测长期正常；1 例目前 处于治疗中已达PR，经过4 疗程PEB 方案化疗后 AFP 水平已降至正常。

NSE 是烯醇化酶的一种同工酶，特异地存在 于神经元、神经内分泌细胞和少突胶质细胞内， 当有某些癌细胞浸润时，其血中浓度会增高，因 此在临床中被用来作为某些肿瘤的标记物。本研 究中12 例患儿中的7 例血清NSE 升高。 对于内胚窦瘤和含有内胚窦瘤成分的混合 型恶性生殖细胞瘤，单纯手术切除效果不佳。 Kurman 等[9] 于1976 年曾报道单纯手术治疗卵黄 囊瘤的3 年生存率仅为15% 左右。近年来对于儿 童内胚窦瘤，多采用手术联合化疗的治疗方法。 目前，恶性生殖细胞瘤的手术切除和化疗的顺序 大致遵循这样一个模式：对于较小的、非转移性 并经影像学证明无转移的肿瘤先进行手术治疗； 而对于大块、侵袭性或转移性的肿瘤则建议术前 化疗，以防手术切除不彻底[1]。自从顺铂应用到化 疗方案中后，原发肿瘤切除的完整程度也在很大 程度上影响着预后[1]。本研究中随访成功的11 例 患儿，9 例治疗结束处于随访中，均接受了先手术 后化疗的治疗方法，均达到CR；1 例为Ⅳ期，因 肿瘤较大无法切除，且伴有远处转移，已进行4 疗程PEB 方案化疗，对化疗较敏感，原发部位肿 瘤体积已缩小50% 以上，达到PR，欲择期进行手 术切除术；1 例为Ⅰ期，手术后拒绝化疗，目前随 访6 个月，随访时间较短，需进一步观察。

对于化疗方案的选择，我科2002 年以前使用 VAC 等化疗方案，但对于卵巢和性腺外组织的原 发肿瘤效果不甚理想。1992 年Marina 等[10] 报道用 VAC 方案治疗进展的卵巢和性腺外恶性生殖细胞 瘤的复发和进展率分别为47.37% 和88.90% 。本 研究中2002 年以前的1 例患儿复发后使用4 疗程 VAC 方案化疗，半年后进展死亡，病例数少，无 法综合评判治疗效果，但可看出VAC 方案对其晚 期复发病例效果欠佳。自含有铂类药物的化疗方 案广泛应用后，包括内胚窦瘤在内的恶性生殖细 胞瘤的疗效和生存率明显改善。Cushing 等[11] 报道 应用PEB 方案治疗150 例恶性生殖细胞瘤患儿，6 年无事件生存率达到（80.5±4.8）%，总生存率达 到（86.0±4.1）%。国内李璋琳等[12] 报道，应用 顺铂或卡铂治疗儿童卵黄囊瘤，2 年无事件生存率 可达到73.68%。近年来我科采用PEB 方案化疗， 对于难治性及复发患儿考虑加用TIC 方案化疗。 本研究中12 例患儿，9 例接受了4~6 疗程PEB 方 案化疗，其中8 例在化疗前或化疗后均接受了手 术治疗，目前均达到CR，1 例处于化疗中还未手 术，达到PR，随访超过5 年的2 例，超过2 年的 5 例，其中包括2 例Ⅳ期患儿。另有1 例Ⅲ期患 儿，已结束6 疗程PEB 方案化疗，长期处于CR， 于33 个月后失访。由此可见，采用PEB 方案化疗 取得了较满意的疗效。但Cushing 等[11] 远期随访 发现，顺铂会导致不同程度的肾损害（40%）和高 频听力下降（11%）。本研究中应用PEB 的患儿 未出现明显的肾功能和听力损害，可能与病例少， 随访时间短有关，有待进一步随访观察。

综上所述，血清AFP 及影像学联合监测、合 理应用手术联合化疗方案治疗是改善儿童内胚窦 瘤预后的关键。手术联合PEB 方案治疗儿童内胚 窦瘤疗效较好，无严重并发症，但仍需积累更多 病例进一步研究。

参考文献
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