2014, Vol. 16
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia ALL）患儿化疗期间发生感染是患儿治疗 失败、死亡的主要原因之一[1]。由于疾病自身的特 点和化疗药及免疫抑制剂的应用使得ALL 患儿免 疫功能低下，极容易发生继发感染。因此寻找提 高化疗后ALL 患儿免疫力的辅助药物，对控制感 染的发生具有重要意义。黄宗宣等[2] 研究表明， 黄芪作为一种常用的扶正中药，在化疗同时加用 黄芪注射液后可增加血小板及红细胞计数，同时 增强细胞免疫功能。黄芪注射液是否影响粒细胞 计数等感染相关因素目前尚未见相关研究，本研 究主要探讨黄芪注射液能增强细胞免疫的同时， 是否对ALL 患儿化疗后的感染因素有所影响及影 响机制如何，具体报道如下。
2009 年3 月至2013 年3 月在新疆医科大学 第一附属医院小儿内一科住院治疗的ALL 患儿91 例，其中男43 例，女48 例，年龄2 个月~14 岁， 所有病例均符合2006 年全国小儿血液病学术会议 制定的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第 三次修订草案）》中的诊断标准[3]。采用随机双盲 法将91 例ALL 患儿分为治疗组和对照组，治疗组 47 例，其中男23 例，女24 例，年龄3~14 岁，平 均年龄7.0±1.8 岁，标危组15 例，中危组15 例， 高危组17 例；对照组44 例，其中男20 例，女24 例， 年龄5~14 岁，平均年龄7.5±2.0 岁，标危组20 例， 中危组12 例，高危组12 例。根据患儿的临床表现、 血像及骨髓像检查结果等，结合国际通用的MIC 分型标准[4] 以及儿童急性白血病诊疗建议（第三 次修订草案）[3] 对临床危险度进行分型。治疗组与 对照组患儿在民族、年龄、性别等方面比较差异 均无统计学意义（均P>0.05）。
根据2003 年卫生部印发的《医院感染诊断 标准》，具体如下：（1）发热，体温>38℃，持 续4 h 以上或伴有寒战，并除外输液、输血反应 等其他原因者和ALL 患儿化疗后骨髓抑制期体温 >38.5℃，即考虑有感染[5]。（2）有感染定位临床 表现，即可临床诊断。（3）出现感染临床症状后， 给予病原学培养，病原学培养有阳性结果，或B 超、 X 线等检查有阳性结果，可确定诊断。
两组同种类型疾病化疗方案相同，诱导缓解 治疗方案依据2006 年全国小儿血液病学术会议制 定的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三 次修订草案）》[3]。治疗组在化疗第１天同时给予 静脉滴注黄芪注射液（成都地奥九泓制药厂，国 药准字Z51021776，10 mL/ 支，相当于黄芪2 g） 0.5 mL/（kg·d），连用35 d；对照组用氯化钠替 代黄芪注射液进行输注（两组均用黑色瓶罩及棕 色输液器，且由我院静配中心人员配制完成后送 至我科）。如出现黄芪过敏反应，则立即停用黄 芪注射液，同时给予抗过敏治疗待病情平稳后退 出该实验。本实验治疗期间有1 例标危组及3 例 高危组患儿由于出现黄芪过敏反应（出现药疹）退 出实验。所有患儿在外周血WBC<1×109/L 时，均 给予粒细胞集落刺激因子至白细胞计数>1×109/L， 其他支持治疗相同。
逐个记录纳入研究的ALL 患儿的感染日期、 感染症状、感染部位、抗生素使用情况，化疗前 后血、尿、粪常规，各种病原学及影像学检查结 果，经管医生填报感染登记表等，并进行汇总分 析，主要分析在诱导缓解化疗过程中发生感染患 儿的感染类型、感染部位、感染菌种、黄芪注射 液及抗生素使用情况以及应用辅助治疗情况等， 并通过标准化法[6] 计算两组患儿的标准化感染率。 标准化法[6] 是采用统一的标准构成，以消除年龄、 性别、病情轻重及病程长短等因素构成不同对研 究结果的影响，使算得的标准化率具有可比性。 计算方法为：选择两组人数合并作为标准组，按 式P'= Σ Nipi/N（P' 为标准化率，Nipi 为各临床分 型的预期感染人数，是指用被标化组的分组感染 率去预测在标准人口Ni 中可能有多少人会发生感 染），计算治疗组及对照组的标准化感染率。
应用SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计学分 析，计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，两 组间比较采用t 检验或配对t 检验；计数资料以率 （%）表示，组间比较采用χ2 检验，P<0.05 为差 异有统计学意义。
43 例治疗组患儿中，共有19 例患儿经化疗后 发生感染，感染率为44%；44 例对照组患儿中， 有31 例患儿发生感染，感染率为70%，明显高于 治疗组（χ2= 6.14，P<0.05）。但每组不同临床危 险度分型患儿的感染率比较差异均无统计学意义 （均P>0.05），见表1。
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表 1两组ALL 患儿化疗后感染发生率的比较 |
将治疗组和对照组病例总数作为标准人 数，分别计算出治疗组标准化感染率为27%，明 显低于对照组标准化感染率（58%，χ2= 6.14， P<0.05）。治疗组标危患儿标准化感染率为18%， 对照组为32%；治疗组中危患儿标准化感染率为 23%，对照组为33%；治疗组高危患儿标准化感染 率为25%，对照组为41%，对照组不同临床危险 度分型患儿的标准化感染率均高于治疗组（分别 χ2=5.22、3.88、5.78，均P<0.05）。
治疗组与对照组不同临床危险度分型患儿化 疗前白细胞总数及中性粒细胞计数比较差异均无 统计学意义（均P>0.05，表2）；两组不同临床危 险度分型患儿化疗后白细胞总数比较差异亦均无 统计学意义（均P>0.05），但治疗组中性粒细胞 计数均高于对照组（均P<0.05），见表3。
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表 2两组化疗前白细胞及中性粒细胞水平比较 （x±s，×109/L） |
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表 3两组化疗后白细胞及中性粒细胞水平比较 （x±s，×109/L） |
ALL 患儿全身多个部位均会发生感染，其中 以菌血症持续时间最长；治疗组不同临床危险度 分型患儿不同感染部位感染持续时间均短于对照 组（均P<0.05）。见表4。
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表 4两组化疗期间不同感染部位感染持续时间比较 （x±s，d） |
ALL 患儿在诱导缓解化疗期间发生感染以 呼吸道感染、胃肠道感染及皮肤软组织感染较为 常见；且治疗组呼吸道感染、泌尿道感染、血液 感染及皮肤软组织感染发生率均低于对照组（均 P<0.05），而在胃肠道感染方面两组差异无统计学 意义（P>0.05）。见表5。
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表 5两组化疗期间感染部位的发生率比较 [ 例（%）] |
87 例ALL 患儿的分泌物中共培养出64 株病 原菌，其中革兰阳性菌18 株（28%），革兰阴 性菌38 株（59%），真菌8 株（12%），革兰阴 性菌感染率高于革兰阳性菌及真菌（χ2=9.1428， P<0.005），但革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌 分布在两组之间比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）（表6）。治疗组共送检43 份分泌物， 有16 份培养呈阳性（37%），而对照组共送检44 份分泌物，有30 份培养呈阳性（68%），两组分 泌物培养阳性率比较差异有统计学意义（χ2=8.37， P<0.05）。
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表 6治疗组与对照组不同感染病原菌分布构成比 [ 例（%）] |
治疗组有4 例患儿在静脉滴注棕色输液瓶中 液体时（即黄芪注射液时）出现过敏反应，其中 高危组3 例，均表现为全身皮肤瘙痒难忍，随后出 现针头样红色皮疹，颜面部及前胸部大面积密集成 片，呈四肢对称散在分布，伴有头晕、头胀感等； 标危组1 例，仅出现四肢散在分布皮疹，伴有瘙痒、 头晕感。上述4 例患儿均立即停止静脉滴注该液体， 同时给予葡萄糖酸钙、维生素C、口服扑尔敏片等 积极抗过敏治疗，局部给予炉甘石洗剂涂抹，数小 时后皮疹逐渐消退，同时退出实验。
近年来，由于化疗方法的不断改进，儿童 ALL 的生存率不断提高，免疫抑制剂的应用及化 疗后骨髓抑制，导致医院感染机会加大，由感染 导致的死亡是ALL 患儿死亡的主要原因之一[7, 8]。 黄芪可作为一种常用的扶正中药， 在急性白血病 患儿化疗期间益气养元，扶正祛邪，养心通脉， 促进造血功能的恢复，但黄芪能否减少患儿化疗 期间感染的发生有待于进一步研究。本研究选择 2~14 岁的ALL 患儿作为研究对象，探讨黄芪注射 液对ALL患儿诱导缓解化疗期间感染因素的影响。
本研究结果显示：化疗后治疗组感染发生率 明显低于对照组，提示ALL 患儿在诱导缓解期化 疗同时加用黄芪注射液可以降低化疗期间感染的 发生率；化疗后治疗组各部位感染持续时间低于 对照组，粒细胞水平高于对照组，说明黄芪注射 液可能减轻化疗对骨髓粒系的抑制作用，也可能 刺激骨髓粒细胞增生，持续增加ALL 患儿的粒细 胞数目，或促进集落刺激因子等造血因子刺激骨 髓造血，提升粒细胞水平，使得患儿抗感染能力 增强，缩短ALL 患儿感染持续时间；ALL 患儿诱 导缓解期以呼吸道感染、胃肠道感染及皮肤软组 织感染较为常见，研究也表明治疗组发生呼吸道 感染的ALL 患儿少于对照组，提示黄芪注射液作 为一种扶正固本的中药可能对治疗小儿呼吸道感 染有良好的疗效[9, 10]；ALL 患儿感染的病原菌以革 兰阴性菌为主，治疗组分泌物培养阳性率低于对 照组，表明治疗组感染患儿临床表现较对照组轻， 感染较容易控制。上述研究均表明ALL 患儿在诱 导缓解化疗期间医院感染较为多见，与高红英等[11] 的研究结果相同，应用黄芪治疗35 d 后，感染发 生率较对照组明显降低，治疗组感染控制效果优 于对照组。
近年来一些研究还证明黄芪注射液相应的也 会产生其不良反应，如：药疹、急性荨麻疹、迟 发性严重性静脉炎、过敏性休克、胃肠道反应、 肌痛症、溶血性贫血、少尿等[12]，故在使用前应 详细询问患儿过敏史，一旦出现上述不良反应， 立即停止使用黄芪注射液，同时积极给予抗过敏 治疗，避免加重病情，本研究过程有1 例标危组 及3 例高危组患儿出现全身皮肤瘙痒难忍，随后 出现针头样红色皮疹，颜面部及前胸部大面积密 集成片，四肢对称散在分布，伴有头晕、头胀感等， 立即给予抗过敏治疗后，停止使用黄芪注射液。 另有文献表明大剂量黄芪可能还具有免疫治疗作 用[13, 14]。黄芪含有三萜皂甙类衍生物、黄酮化合 物、多种氨基酸、微量元素和维生素等多种物质， 共同起到调节机体免疫功能作用，可能存在以下 调节机制：（1）通过调节细胞免疫系统而发挥作 用；（2）可能增加网状内皮系统的吞噬功能，促 进抗体的生成；（3）黄芪总甙可能调节T 细胞亚 群[15] 的比例，促进肿瘤细胞的凋亡。故黄芪作为 一种双向免疫调节剂，其抗肿瘤作用已经得到公 认，因此本研究把这种辅助药物加入急性白血病 诱导缓解期化疗的过程中起到了其正性作用。ALL 患儿在正规化疗过程中必然会经历骨髓抑制期， 此时粒细胞减少最容易导致感染[16]，结合黄芪作 为辅助治疗药物可减少感染的发生率，黄芪提高 粒细胞水平的机制需进一步研究。总之，白血病 的治疗比较复杂，策略性强，化疗同时加用中药 治疗可能提高化疗效果，减少或减轻感染，为提 高化疗的成功率开辟了新的思路。
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