中国当代儿科杂志  2014, Vol. 16 Issue (2): 155-160   PDF    
引用本文
刘丽, 谢晓恬.培门冬酶治疗儿童白血病研究进展[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(2): 155-160.  
LIU Li, XIE Xiao-Tian. Advances on the role of pegaspargase in the treatment of childhood leukemia[J]. CJCP, 2014, 16(2): 155-160.   
培门冬酶治疗儿童白血病研究进展
刘丽, 谢晓恬    
同济大学附属同济医院儿科, 上海 200065
收稿日期：2013-6-8，修改日期：2013-11-10
作者简介：刘丽，女，硕士研究生，住院医师。
摘要：左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp） 作为治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗药物重要组成已超过30 年，可明显改善儿童ALL 的远期疗效。然而，L-asp 的高不良反应发生率促使了培门冬酶（pegaspargase，PEG-asp）的发展，已有大量研究证明，PEG-asp 在保留了L-asp 的抗肿瘤活性的基础上，半衰期较L-asp 明显延长，且存在降低不良反应发生率的潜在优势。该文概述L-asp 的研究与临床应用历史、PEGasp的发展进程，归纳文献资料评估不同种类L-asp 的药理学潜力与临床疗效，以及PEG-asp 临床应用情况与不良反应实际发生率。该文收集了所有网上已发表的、可供分析的PEG-asp 临床资料，希望能为临床提供参考。
关键词： 培门冬酶     急性淋巴细胞白血病     儿童    
Advances on the role of pegaspargase in the treatment of childhood leukemia
LIU Li, XIE Xiao-Tian     
Department of Pediatrics, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai 200065, China
Abstract: The chemotherapy agent L-asparaginase (L-asp) has been an important part of acute lymphoblastic leukemia therapy for over 30 years. It is evident that L-asp has a long-term curative effect. However, L-asp is associated with high incidence of adverse reactions. This has prompted the development of pegylated asparaginase (PEG-asp), which has undergone extensive testing. Apparently, PEG-asp has a prolonged half-life with a better tolerance profile while retaining the antileukemic effect. In this review, we attempt to outline the history of clinical application of L-asp, the pharmacological and clinical potential of various preparations of L-asp, the development of PEG-asp, and the clinical application and adverse events of PEG-asp. The literatures reviewed in this article is collected through online search of the major databases both in English and Chinese.
Key words: Pegaspargase     Acute lymphoblastic leukemia     Child    

左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase,L-asp） 自 1978 年问世，获得FDA 批准应用于治疗急性淋巴 细胞白血病（ALL）之后，已成为治疗儿童ALL 联合化疗的重要组成，并明显改善了儿童ALL 的 远期疗效。早在1999 年与未加入L-asp 的化疗方 案比较，含有L-asp 的化疗方案治疗可明显提高儿 童ALL 的5 年以上长期无事件生存率（LTEFS）[1]。 此后该数据统计结果也显示，L-asp 可使儿童 ALL 治疗的完全缓解率（CR）和LTEFS 分别达 到95% 和75% 以上[2]。然而，L-asp 作为一种异 种蛋白，临床不良反应率较高，如过敏反应、凝 血功能异常、肝功能损害、低蛋白血症、急性胰 腺炎等[3, 4]。近年来，新一代门冬酰胺酶制剂— 培门冬酶（pegaspargase,PEG-asp）已研制成功， 并应用于临床。PEG-asp 是聚乙二醇（PEG） 与 L-asp 的共价结合物，其抗肿瘤机制与L-asp 相 同，理论上不但保留L-asp 的活性、降低L-asp 的 免疫原性，而且半衰期较L-asp 的延长5 倍[5]， 然而目前PEG-asp 治疗儿童ALL 相关研究与报道 尚为有限。为提高对PEG-asp 的认识，本文通过 复习与归纳PEG-asp 治疗儿童ALL 的研究进展， 以及与L-asp 的初步对比结果等内容进行综述。

1　L-asp 性质与研究历史
1.1　前期研究

早在1961 年有人发现门冬酰胺（或称天门 冬酰胺asparagine，Asn）是瘤细胞延续细胞周期 的必需物质，并证明了L-asp 的抗肿瘤活性[6]。 于1964 年，有人从大肠杆菌培养体系中成功提取 L-asp（E.coli L-asp），为L-asp 批量生产建立基础。 并于1967 年首次证实，L-asp 具有治疗人类白血 病的功效。

因其无明显骨髓抑制，与其他化疗药物无 交叉耐药性，于1978 年获FDA 批准应用于治疗 ALL，至今已有30 余年历史[7]。

1.2　化学结构

E.coli L-asp 结构为一个四聚体，总分子量为 138 000~141 000 Da，每个单体分子量为32 kDa 左 右。各国学者先后研究并绘制出其二、三级分子 结构和空间结构图，并发现了影响E.coli L-asp 特 性的基团—组氨酰残基。欧文氏菌L-asp 的分子 结构与E.coli L-asp 类似，每个单体分子量约为 40 kDa，总分子量为138 kDa。

1.3　作用机制
1.3.1　耗竭Asn　　Asn 是蛋白质与核酸（DNA、 RNA）生物合成所必需的氨基酸，而白血病细胞 内无Asn 合成酶，缺乏内源性Asn，需要依赖摄 取血浆中的Asn 进行生物合成。L-asp 即通过催化 Asn 水解为门冬氨酸（aspartate,ASP）和氨，耗竭 血浆中的Asn，阻断肿瘤细胞蛋白质合成，发挥抗 肿瘤效应。由于人体正常细胞含有Asn 合成酶， 自身蛋白质合成基本不受血浆中Asn 水平的影响， 故L-asp 对正常细胞的影响有限[8]。
1.3.2　诱导细胞凋亡　　临床研究发现，在血浆 Asn 已被耗竭时，不同类型疾病以及相同疾病的 不同患者对L-asp 的敏感性和疗效存在显著差异， 因此不能将血浆中Asn 耗竭程度作为L-asp 药效强 度的唯一标准。同时无论血浆中Asn 是否已被耗 竭，L-asp 均可致肿瘤细胞快速死亡。有文献即通 过证明L-asp 可以将细胞分裂阻滞在G1 期、上调 Bax/Bcl2 比值激活线粒体凋亡途径，以及抑制抗凋 亡基因ASNS 表达等途径，提出L-asp 可诱导肿瘤 细胞凋亡机制[9]。
1.4　其他作用

L-asp 同样具有谷氨酰胺酶（glutaminase， Glu）的活性，该酶可水解谷氨酰胺（glutamine， Gln），其活性仅占整个L-asp 活性的3%~9%。但 L-asp 具有高底物特异性，米氏常数为6~15 μM， Glu 的米氏常数值是L-asp 的100 倍，故高浓度的 ASP 及氨不会限制L-asp 水解Gln[10]。但当血浆中 Asn 在L-asp 作用下被迅速清除后，Gln 就成为L-asp 充裕的底物，被大量水解。研究证实，L-asp 水解 Gln 作用与L-asp 引起肝功能损伤、白蛋白、凝血 因子合成降低、高血糖和血栓形成等不良反应密 切相关[11]。

1.5　种类

L-asp 存在于各种生物体内，不同来源的L-asp 的性质差异较大（表1）[12]。E.coli L-asp 及欧文氏 菌L-asp 被证明毒性最低[13]，被选择应用于临床。

表 1不同生物体来源的L-asp 的性质比较
1.6　药代动力学
1.6.1　药代动力学参数　L-asp 可采用肌肉注射 或静脉输注两种给药途径，但两者的药代动力学 参数存在显著差异。文献报道不同方式用药的药 物动力学参数为：肌肉注射L-asp 14~24 h 后血药 浓度达到平衡，其峰浓度为1.12 U/mL，仅为同样 剂量静脉用药时的1/4。肌肉注射的血药浓度曲线 下面积只为静脉用药的1/24。但肌肉及静脉用药 的半衰期分别为46 h 和7~28 h[14]。
1.6.2　药物体内分布与清除　　在血浆、胸水及 腹水均可检测到L-asp，而脑脊液中难以检测到， 证明L-asp 难以通过血脑屏障，但血浆中的Asn 被 清除后，脑脊液继发性低Asn 可起到防治中枢神 经系统白血病的作用。机体组织对L-asp 的吸收受血液再分布的影响[15]，并通过网状内皮细胞系统 代谢清除[16]，而过敏反应可能会加速L-asp 的消除。 但有文献报道过敏反应或产生抗L-asp 抗体，并不 影响L-asp 对于儿童ALL 的疗效[17]。
1.7　临床疗效与对比

L-asp 的抗ALL 作用可根据血浆L-asp 活性和 Asn 水平来评估，但Asn 较难准确检测，且抗ALL 的Asn 的有效临界值尚未确立，因此目前常以L-asp 活性来评估。一般认为血浆L-asp 活性>100 IU/L 能有效清除血液中的Asn 而达到治疗作用。L-asp 治疗儿童ALL 和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效 已得到充分肯定，并被纳入国内外标准化疗方案 的重要组成，无需赘述。有关目前两种比较常用 的广泛应用L-asp 的疗效对比相关研究显示，E.coli L-asp 似优于欧文氏菌L-asp，如Otten 等[18] 观察 300 例ALL，E.coli L-asp 和欧文氏菌L-asp 治疗的 4 年无事件生存率（EFS）分别为75% 和62%，差 异无统计学意义。但Pacquement 等[19] 发现E.coli L-asp 组的5 年EFS 明显高于欧文氏菌L-asp 组 （100% vs 74%）。

1.8　不良反应及其防治

L-asp 酶作为一种来自于细菌的异体蛋白，其 高免疫原性导致下列不利后果：（1）迅速被内生 蛋白酶灭活，或被网状内皮系统清除；（2）外源 性蛋白对宿主产生过敏反应及毒副作用；（3）非 初次用药的患儿体内抗L-asp 抗体产生率达58%。

1.8.1　过敏反应　　L-asp 治疗儿童ALL 的过敏反 应发生率达25%~30%[3]，初次用药者急性过敏反 应的发生率约为24%[4]，为机体免疫系统对外源性 异种动物蛋白的超敏反应，其主要表现为皮试阳 性、皮疹和瘙痒、面部水肿、关节肿痛，甚至过 敏性休克等。有文章总结导致过敏的主要高危因 素可能为：剂量>6 000 IU/m2；静脉输注；多次应用； 因联合化疗可抑制免疫功能，故单独用药比联合 化疗更易发生过敏反应[20]。应立即停止用药和应 用抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素等抗过敏治 疗。
1.8.2　凝血功能异常　　由于L-asp 抑制蛋白合成， 导致纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶、各类凝血因子（V、 VIII、IX、AT-III）及蛋白C 和蛋白S 等水平降低， 进而出现凝血功能不全或血栓形成[21]。检查常以 抗凝血酶、纤维蛋白原下降较为明显，其次为凝 血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT） 延长，临床表现多在L-asp 化疗期间或停药后1 周 内出现，可有不同程度出血倾向或血栓形成等， 其中颅内出血及血栓发生率为1%~2% [22]。在脑血 栓形成时蛋白S 水平多明显降低，恢复期回升， 故蛋白S 水平可作为脑血栓形成监测指标之一[23]。 临床上当PT 延长3 s 以上、APTT 延长10 s 以上， 纤维蛋白原减少至1.0 g/L 以下时，需停用L-asp， 并给予维生素K、凝血物质治疗。
1.8.3　急性胰腺炎　　L-asp 致急性胰腺炎的发生 率约为3%。其确切的发病机制目前尚未明确， 可能因别嘌呤醇可通过抑制黄嘌呤氧化酶而抑制 L-asp，或可能因L-asp 导致血清中氨基酸水平不 平衡从而诱发胰腺损伤[24]。临床表现与白血病的 程度、药物剂量和累积负荷量、疗程等均无明显 相关，而与个体体质差异、治疗相关因素及饮食 有关，如年龄>10 岁、同时应用糖皮质激素和（或） 蒽环类抗生素等。其中饮食因素引起胰腺分泌增 加是诱发胰腺炎的主要因素。虽然血尿淀粉酶、 脂肪酶等酶学检查有助于早期诊断L-asp 所致胰腺 炎，但胰淀粉酶水平与胰腺损伤程度的相关性极 差，部分胰腺炎患儿淀粉酶自始至终均在正常范 围。及时应用胰酶分泌抑制剂（奥曲肽）、蛋白 酶抑制剂和抗生素等，为治疗L-asp 致胰腺炎重要 有效措施。一旦发生L-asp 相关胰腺炎，后续治疗 将需要改用其他菌种源性L-asp，如应用E.coli L-asp 发生胰腺炎后，可改用欧文氏菌L-asp[25]。
1.8.4　高血糖　　L-asp 联合化疗期间药物性高血 糖发生率约为10%~20%[26]，多见于年长儿，停药 后可恢复正常。其可能机制为L-asp 影响胰岛素的 合成与释放；激发特异免疫反应；致胰岛素受体 水平下降；与糖皮质激素、长春新碱和柔红霉素 等联用加剧血糖升高。临床表现轻者仅一过性高 血糖，重者可发生酮症酸中毒并危及生命。糖尿 病患者或有糖尿病家族史及体型肥胖者高血糖发 生率高。
1.8.5　低蛋白血症　　L-asp 可清除Asn 和Gln， 而抑制蛋白质的合成，导致低蛋白血症，白蛋白 和球蛋白均可降低，常发生于化疗结束之后[27]。 轻症者多能自行恢复，不影响化疗的进行；重者 者可明显水肿，感染倾向加重，必要时需输注白 蛋白予以纠正。
1.8.6　高甘油三酯血症　　L-asp 抑制蛋白质的合 成而导致脂蛋白、脂肪代谢酶合成受抑，可继发 高甘油三酯血症。通常症状并不明显，且停药后 恢复正常。但控制饮食有助于避免高脂血症，更 有助于预防急性胰腺炎。文献推荐儿童L-asp 化疗 期间的饮食控制原则如下（表2）[28]。
表 2儿童L-asp 化疗期间的饮食控制原则
1.8.7　其他罕见并发症　　如L-asp 分解Asn 后产 氨导致氮质血症、中毒性脑病、肠穿孔、溶血型 贫血、低血糖、剧烈骨痛、急性腮腺炎、甲状腺 功能亢进等不良反应[29, 30]。
2　PEG-asp 的性质与研究历史
2.1　前期研究

国外学者将L-asp 导致临床应用失败的原因归 纳为：高过敏反应发生率（3%~78%）和易产生抗体， 并寻找可代替L-asp 或减轻其不良反应的复合物 ， 但均未达到预期要求。而理论上聚乙二醇复合物 具有以下优点：降低肾脏清除率而提高半衰期； 提高药物代谢位阻作用，以保护酶不被网状内皮 系统所清除；增加水溶性，特别是抗癌药物的溶 解度；阻止异种蛋白免疫反应的发生；选择性在 肿瘤高积累[31]。事实证明PEG-asp 较L-asp 在稳定 性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面均得到 改善，于1994 年获得FDA 批准应用于对L-asp 过 敏的患者，并于2006 年作为ALL 患者联合化疗方 案的重要药物组成。

2.2　结构

PEG-asp 是E.coli L-asp 共价连接单甲基基团 后的产物，该基团仅5 000 Da，分子量较L-asp 少 量增加，但明显改变其免疫学及药代动力学。

2.3　作用机制

聚乙二醇化在不影响化合物活性的情况下使 其自身抵抗蛋白水解能力增强，免疫原性和抗原 性减少，从而增加耐受性；故PEG-asp 的作用机 制同L-asp，即前述消耗白血病细胞赖以生存的 Asn 及诱导细胞凋亡。

2.4　化学特性

酶的化学性质由其来源决定，故PEG-asp 的 化学性质与E.coli L-asp 相同[32]。但PEG-asp 的抗 L-asp 高滴度抗体发生率明显低于E.coli L-asp（2% vs 26%，P=0.001），提示E.coli L-asp 较PEG-asp 易产生抗体并可能影响预后。

2.5　药代动力学
2.5.1　参数

　　有文献通过比较3 种不同来源 L-asp 的药代动力学水平发现，药物半衰期受酶的 来源影响，而与剂量或是否重复使用无关（表3）[10]， 但由于PEG-asp 使用数据未做更新，未进一步验证。 而且PEG-asp 较E.coli L-asp 的半衰期增加18 倍， 曲线下面积增加26 倍，药物清除率下降17 倍[32]。 但对E.coli L-asp 过敏的患者，再次使用E.coli L-asp 或者PEG-asp 时的半衰期均明显降低。

表 3不同种类的L-asp 治疗儿童ALL 的的药物动力学 参数
2.5.2　药物体内分布与清除　　聚乙二醇分子具 有良好的药物动力学及生物利用度，在动物实验中 显示在血液中持续较久，在网状内皮系统、肝脏及 脾脏很少积累，能很快从网状内皮系统清除[33]， 从而使药物药代动力学反应得到改善，增加药物的 稳定性、延长药物在血液中的持续时间、减少蛋白 质水解及肾脏清除作用，减少药物的使用频率。
2.6　临床疗效与对比

曾有PEG-asp 与L-asp 治疗儿童ALL 的国际 多中心随机对照研究显示，PEG-asp 与L-asp 疗效 相似[34, 35, 36]（表4），但近年未见类似报道。

表 4PEG-asp 与L-asp 治疗儿童ALL 的国际多中心的 随机对照研究
2.7　不良反应及其防治

文献报道PEG-asp 的优势在于过敏反应少， 使用L-asp 发生超敏反应的病例，采用PEG-asp 替 代过敏反应的发生率仅为10%，而换用其他Asn 酶制剂超敏反应的发生率高达32%。PEG-asp 除过 敏反应少之外，其他不良反应可能仍与Asn 酶相 似[35]，也可导致胰腺损伤、高血糖、高胆固醇血症、 血栓形成及出血等。有学者通过一个开放、多中 心的研究试验对PEG-asp 与L-asp 治疗ALL 的不 良反应发生率进行对比（表5）[37]，发现PEG-asp 的不良反应发生率与L-asp 类似。但由于PEG-asp 在体内作用持续时间长，抑制蛋白质合成作用更 强，可能使化疗后骨髓抑制和血凝功能低下的恢 复时间延长，故应更加注意临床用药的时机，并 加强护理，防范其严重并发症的发生[38]。最近一 篇文献报道，在使用E.coli L-asp 过敏以及不能继 续PEG-asp 治疗者可以选用欧文氏菌L-asp 治疗， 且可以维持新诊断的儿童白血病的长期无事件生 存率，并通过随机多中心实验证明欧文氏菌L-asp 可以很好耐受以上常见不良反应[39]。

表 5PEG-asp 与L-asp 治疗ALL 不良反应的比较　（%）
3　小结

综上所述，虽然目前的资料显示L-asp 及 PEG-asp 的疗效及不良反应相似，但PEG-asp 注射 液具有应用前免作皮试、使用次数少和使用方便 等优点。由于PEG-asp 应用于临床的时间不长， 且研究报道的样本数量也比较有限，故有待于今 后进一步开展多中心研究，通过扩大临床观察样 本量和延长观察时间，以阐明PEG-asp 在不良反 应发生率、严重程度、远期疗效，以及治疗经济 学等方面与同L-asp 的确切差异。

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