手足口病（hand-foot-mouth disease,HFMD）是 一种常由柯萨奇病毒A16 型（CA16）或肠道病毒 71 型（EV71）引起的急性出疹性传染病，传染性强， 主要发生在5 岁以下儿童，尤其是婴幼儿^[1]。多数 患者以发热、口腔炎和手足、臀部皮疹为临床表现， 症状轻微；少数患者出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、 肺水肿、循环障碍等并发症，个别重症患儿病情 进展快，易发生死亡，故积极治疗早期病例显得 尤为重要。利巴韦林作为一种广谱抗病毒药物， 广泛用于治疗各种病毒性感染，包括病毒性肝炎、 下呼吸道感染、单纯或带状疱疹、麻疹等。2011 年8 月至2012 年8 月我院应用利巴韦林气雾剂治 疗轻症HFMD 患儿，观察利巴韦林气雾剂治疗轻 症HFMD 的疗效和安全性。 1　资料与方法 1.1　研究对象

研究对象为2011 年8 月至2012 年8 月我院 收治的轻症HFMD 患儿119 例。所有患儿的入选 均得到监护人的知情同意，并得到我院医学伦理 委员会审查批准。

入选标准：（1）年龄≤ 6 岁 ；（2）依据《手 足口病诊疗指南2010 版》^[2] 临床诊断为HFMD； （3）病程在72 h 内的初发病者，且未用过其他抗 病毒药或解热镇痛药；（4）临床表现可排除其他 疾病。

排除标准：（1）HFMD 重症病例；（2）具 有重症HFMD 早期表现的病例；（3）入选前7 d 内使用过抗病毒药物（包括中成药）者；（4）继 发细菌感染者（CRP>8 mg/L）；（5）下呼吸道感 染患者；（6）对利巴韦林过敏者；（7）30 d 内 参加过其他药物临床研究者。

入选的119 例患儿由独立的第三方统计人员 采用区组随机法进行分组，按1 : 1 的比例随机将 119 例受试患儿分入试验组或对照组，试验组59 例， 对照组60 例。受试者符合入选标准后，根据受试 者的入组顺序按编号由小到大的原则确定受试者 的药物编号，依次进行试验药物的发放，并按要 求进行药品发放登记，开始用药。

试验组因不良反应和失访各脱落1 例，实际 完成57 例；对照组因合并症、失访等原因共脱落 4 例，实际完成56 例；两组脱落剔除发生率差异 无统计学意义（P>0.05）。两组患儿性别构成及年 龄分布等人口统计学资料相近（P>0.05）。治疗前 两组患儿在口腔溃疡范围与程度、皮疹数量与程 度、鼻塞流涕喷嚏、咳嗽、发热等方面的比较差 异均无统计学意义（P>0.05）。 1.2　研究方法 1.2.1　治疗方案

　　试验组应用利巴韦林气雾剂 （上海信谊药厂有限公司生产），首次使用1 h 内 喷4 次，以后每隔1 h 喷1 次；2 日以后，一日4 次， 每次2~3 揿，患儿每日平均剂量15~20 mg（30~40 揿，每揿一次约释药0.5 mg），连续用药7 d。对 照组采用安慰剂，用法同试验组。两组均加用 “抗 病毒口服液”口服，同时根据临床出现的症状进 行对症治疗。 1.2.2　评价指标

　　用药5~7 d 后评价治疗效果， 记录治疗前和治疗后临床症状评分（表1）；分别 于治疗前、治疗后5~7 d 取咽拭子，以肠道病毒通 用引物、EV71 和CA16 专用引物进行RT-PCR 法 扩增病毒RNA，比较两组患儿病毒转阴率。

表 1(Table 1)

表1　临床症状评分标准

表 1临床症状评分标准

　　（1）病毒学疗效评价标准： 病毒阴转率＝治疗后病毒阴性病例数/ 基线病毒 阳性病例数×100％。（2）退热疗效评价标准： ①痊愈：体温恢复正常（肛温≤ 37.5℃）；②显效： 体温自基值下降≥ 1.0℃；③有效：体温自基值下 降0.5~0.9℃；④无效：体温下降<0.5℃或升高者。 （3）临床症状疗效评价标准：①痊愈：临床症状 评分分值降至0；②显效：临床症状评分分值减 少≥ 2；③有效：临床症状评分分值减少≥ 1，且 <2；④无效：临床症状评分分值无改变或增加（各 单项临床症状疗效评价仅针对该单项临床症状基 线异常的患者）。（4）综合疗效评价标准：①痊愈： 病毒阴转，全部症状达到痊愈标准，且无并发症； ②显效：病毒阴转，且全部症状达到显效标准， 但未达到治愈标准，且无并发症；③有效：病毒 三项（EV、EV71、CA16）中有一项病毒阴转均归 入有效，全部症状达到有效标准，但未达到显效 标准，且无并发症；④无效：病毒三项均未转阴， 或三项中任一项疗效判断显示无效，或出现并发 症。 1.2.4　安全性评估

　　安全性评价参数包括临床 试验期间观察到的不良事件、实验室检查及生命 体征在治疗前后的变化。 1.3　统计学分析

统计学分析采用SAS 9.2 统计分析软件进行。 计数资料的统计描述用例数（%）表达；计量资料 的统计描述用均数± 标准差（x±s）表示。本研 究中所有的统计检验均采用双侧检验，P<0.05 被 认为差异有统计学意义。二分类计数资料的比较 采用χ² 检验或Fisher 确切概率法，疗效指标的组 间比较采用CMH 检验；两组间计量资料的比较采 用成组t 检验或Wilcoxon 秩和检验。 2　结果 2.1　病毒学疗效

用药前咽拭子病毒学检查结果显示，试验组 肠道病毒总阳性率为80%（47/59），对照组为 65%（39/60），其中EV71 阳性率试验组为57% （27/47）， 对照组为62%（24/39），CA16 阳性 率试验组为13%（6/47），对照组为10%（4/39）， 治疗前两组肠道病毒总阳性率及EV71 和CA16 阳 性率差异均无统计学意义（P>0.05）。用药5~7 d 后试验组肠道病毒总阴转率高于对照组（χ²=10.66， P=0.001）； 试验组EV71 阴转率亦高于对照组 （χ²=4.403，P=0.036）；两组CA16 阴转率比较差 异无统计学意义（表2）。

表 2(Table 2)

表2　两组用药5~7 d 后肠道病毒阴转率比较

表 2两组用药5~7 d 后肠道病毒阴转率比较

用药5~7 d 后，试验组口腔溃疡症状改善的总 显效率和总有效率均高于对照组（分别χ²=52.15， 23.40，均P<0.0001）；试验组皮疹症状改善的总 显效率明显高于对照组（χ²=7.88，P=0.005），而 两组皮疹症状改善的总有效率差异无统计学意义 （χ²=1.81，P=0.1783）。见表3。

表 3(Table 3)

表3　两组用药5~7 d 后口腔溃疡及皮疹症状改善的比较 [ 例（%）]

表 3两组用药5~7 d 后口腔溃疡及皮疹症状改善的比较 [ 例（%）]

用药5~7 d 后，试验组综合疗效评价总显效 率显著高于对照组（χ²=35.61，P<0.0001）； 试 验组综合疗效评价总有效率亦显著高于对照组 （χ²=27.50，P<0.0001）。见表4。

表 4(Table 4)

表4　两组用药5~7 d 后综合疗效的比较

表 4两组用药5~7 d 后综合疗效的比较

研究期间，两组患儿生命体征无明显异常， 两组差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前、治疗 后的实验室检查结果显示：治疗后两组白细胞水 平均有所下降，但都在正常范围内，治疗前、治 疗后两组间白细胞、血小板、血红蛋白的差异均 无统计学意义（P>0.05），见表5。两组均无头晕、 呕吐等不良反应发生。

表 5(Table 5)

表5　治疗前后两组白细胞、血小板、血红蛋白的比较　（x±s）

表 5治疗前后两组白细胞、血小板、血红蛋白的比较　（x±s）

利巴韦林是一种核苷类似物，1970 年由 Witkouski 和Robins 等合成。利巴韦林的抗病毒能 力较强，对RNA 病毒有着较强的抑制作用，也可 以抑制DNA 病毒的复制^[7]。利巴韦林常用剂型有 注射剂、片剂、口服液、气雾剂等，大剂量长期 全身用药可引起白细胞减少、贫血、血清转氨酶 和胆红素升高，肌肉或静脉注射该药可出现变态 反应，表现为红色丘疹、荨麻疹、支气管哮喘、 输液样反应等，这些不良反应使其临床应用受到 限制，尤其在儿科的应用。本研究中应用利巴韦 林气雾剂进行随机、双盲、安慰剂对照研究，研 究期间监测患儿的生命体征和全血常规等实验室 检查项目，治疗前、治疗后两组间白细胞、血小 板、血红蛋白的差异及治疗前后差值的两组间比 较差异均无统计学意义，两组均无头晕呕吐等不 良反应发生，说明应用利巴韦林气雾剂治疗轻症 HFMD 具有良好的安全性。

药物动力学证实呼吸道给药利巴韦林的浓度 为血浆高峰的500~1 000 倍，利巴韦林吸入后的半 衰期仅为2 h，明显减少了药物的毒性作用^[8]。近 年国内外已有较多应用利巴韦林气雾剂治疗病毒 感染的报道。Boeckh 等^[9] 应用利巴韦林气雾剂治 疗造血干细胞移植受者呼吸道合胞病毒感染14 例， 证实优先应用利巴韦林气雾剂可安全有效地降低 呼吸道合胞病毒的病毒载量。丁娴等^[8] 应用利巴 韦林气雾剂治疗婴幼儿HFMD 66 例，治疗后热退 时间、疱疹消退时间、开始进食时间、痊愈时间 均短于对照组，治疗组总有效率为100 %。张维红^[10] 应用利巴韦林气雾剂联合蒲地兰消炎口服液治疗 小儿HFMD 108 例，治疗组总有效率为94.45%， 高于单用蒲地兰消炎口服液治疗（66.66%），并 具有明显缩短病程时间，加快病情痊愈的作用， 且无不良反应。本研究观察利巴韦林气雾剂治疗 小儿HFMD 临床疗效，试验组和对照组的综合疗 效评价总显效率分别为89%、29%，总有效率分别 为89%、43%，试验组的总显效率和总有效率均高 于对照组，且肠道病毒阴转率及溃疡愈合疗效优 于对照组，同以上研究报道结果一致，说明雾化 吸入使药物直达口咽、鼻咽等部位，局部浓度高， 起效迅速，抑制或杀伤病毒的疗效更佳，可促使 口腔溃疡更快愈合。值得注意是，虽然试验组的 肠道病毒总阴转率及EV71 阴转率明显高于对照 组，差异有统计学意义，但两组CA16 的阴转率比 较差异无统计学意义，考虑与此次HFMD 的流行 病学特征及样本数量有限有关，关于利巴韦林气 雾剂对CA16 病毒的作用效果尚需进一步研究。

本研究还显示，用药后5~7 d，试验组皮疹症 状改善的总显效率高于对照组，其总有效率与对 照组相比差异无统计学意义，说明利巴韦林气雾 剂可明显促进皮疹消除。但两组在鼻塞、流涕、喷嚏症状疗效、咳嗽症状疗效、发热症状疗效方 面的比较差异均无统计学意义，与洪建国等^[11] 的 研究结果一致。

轻症HFMD 因仅为病毒感染，完全可以用利 巴韦林气雾剂结合口服抗病毒药物来治疗^[12]，疗 效确切，用药剂量小、不良反应轻，可免除因打针、 吃药所引起的疼痛或服药困难，患儿依从性好， 同时减轻患儿痛苦和护士负担^{[11, 13]}，在儿科具有很 广的应用前景。