近年来国内外均发现，随着非医学适应症剖 宫产比例的增高，晚期早产儿及足月儿呼吸窘迫 综合征（respiratory distress syndrome,RDS） 发病 率逐渐增加^{[1, 2]}，国内研究表明在晚期早产儿呼吸 系统疾病中，其发生率占19%^[3]，故（近）足月儿 RDS 已日益受到人们重视。与早期早产儿不同， （近）足月儿的RDS 多是由于胎粪吸入综合征、 肺炎、湿肺、肺出血等引起的继发性肺表面活性 物质（pulmonary surfactant,PS）缺乏所致，其临床 表现及对PS 治疗的反应也与早期早产儿RDS 不 同，故对（近）足月儿RDS 应用PS 治疗仍未达成 共识^{[4, 5]}。国内多中心调查发现（近）足月儿RDS 开始应用呼吸机辅助呼吸时间较晚，氧合情况较 差，PS 应用效果较差，易发生气漏和肺动脉高压 等并发症^[6]。张成云等^[7] 发现PS 对早产儿 RDS 疗 效显著，对（近）足月新生儿 RDS 疗效较差，主 张对（近）足月新生儿 RDS 的治疗以去除原发病 因及机械通气为主，必要时可使用高频震荡通气。 El Shahed 等^[8]对4 个针对胎粪吸入综合征（近） 足月新生儿应用PS 治疗的随机对照研究进行系统 回顾分析表明：PS 的应用可以减少呼吸窘迫的程 度及体外膜肺氧合的应用，但没有缩短呼吸机应 用及需氧时间，没有减少气漏综合征、支气管肺 发育不良、颅内出血及带氧出院的时间。刘艳红等^[9] 通过PS 对不同胎龄RDS 的临床疗效观察，认为 PS 对早产儿RDS 疗效显著，对（近）足月新生儿 RDS 疗效相对较差，且应用PS 后呼吸困难持续时 间较长，易并发支气管肺发育不良、气漏、肺动 脉高压。因此，笔者认为PS 对（近）足月新生儿 RDS 疗效不如早期早产儿的原因除与其PS 缺乏原 因不同及原发疾病不同有关外，还与用药时机的 选择、用药剂量及用药次数密切相关，而目前国 内外针对（近）足月新生儿 RDS 的PS 治疗的最适 剂量、最佳给药时间及给药次数的随机对照研究 仍较少。

故本课题拟通过随机对照研究观察不同时间 应用不同剂量牛肺泡表面活性物质对晚期早产儿 及足月儿RDS 的治疗效果，旨在探讨牛肺泡表面 活性物质对（近）足月儿RDS 治疗的疗效、最佳 给药时间及最适剂量。 1　资料与方法 1.1　纳入标准

本临床研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体 医学研究的伦理准则， 于2011 年11 月7 日在 中国临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTRTRC- 11001696。于2011 年12 月1 日至2013 年4 月1 日完成。实验开始前通过医院伦理委员会审批， 进入受试前由医生向患者家属说明，填写知情同 意书。

病例纳入标准：（1） 胎龄≥ 35 周； （2）急性起病，生后72 h 内出现的新生儿呼吸窘 迫，吸氧无效，需机械通气；（3）新生儿呼吸窘 迫诊断标准：必须具备以下临床症状5 条中的2 条 以及典型的X 表现：① 呼吸频率大于60 次/min； ② 空气下出现中心性青紫；③ 鼻翼扇动；④ 三凹 征阳性；⑤ 呼气性呻吟；（4）氧合指数（oxygenation index,OI）= FiO2（%）×MAP（cm H2O）/ PaO2 （mm Hg） ≥ 10。排除标准：（1）严重先天畸 形包括严重先天性心脏病；（2）气漏综合征； （3）由于肺外疾病引起的呼吸窘迫；（4）入院 时已经发生严重宫内感染者；（5）OI ≥ 20。 1.2　研究对象及分组

根据纳入标准及排除标准选择研究对象 180 例，采用计算机产生的随机化表，将研究对象 分为治疗1 组、治疗2 组及对照组，各组分别为 60 例，入组后家属由于经济原因无法继续治疗放 弃5 例，由于无法统计所有观察指标，无论放弃 治疗后是否存活均视为脱落病例，最终治疗1 组 58 例，脱落2 例；治疗2 组58 例，脱落2 例；对 照组59 例，脱落1 例。三组患儿住院期间均根据 病情给予呼吸支持（包括高频或常频机械通气、 CPAP 通气或吸氧）、液体治疗及营养管理，监测 血气分析，维持电解质和酸碱平衡等。治疗1 组 入院6 h 内气管内注入牛肺表面活性物质50 mg/kg （珂立苏，双鹤药业，生产批号：20110992）， 用药后观察12 h，如果呼吸困难无缓解或胸部X 线片仍有RDS 表现且OI 值≥ 10，同时排除由于 气漏综合征或肺动脉高压引起者，可以给予第二 剂牛肺表面活性物质50 mg/kg；治疗2 组在入院6 h 内气管内注入牛肺表面活性物质70 mg/kg，余 治疗同治疗1 组，二次应用PS 指征同治疗1 组， 剂量50 mg/kg；对照组在入院6 h 内不给予牛肺表 面活性物质，其余治疗同治疗组，入院6 h 后若单 纯应用机械通气等综合治疗后病情无缓解（仍有 呼吸困难或胸部X 线片RDS 表现且除外肺动脉高 压和气漏综合征导致）且OI ≥ 10，应用牛肺表面 活性物质50 mg/kg，用药后观察12 h，是否需要二 次应用PS 指征同治疗1 组。 1.3　观察指标

（1）疗效指标：住院期间病死率和治愈+ 好 转率、住院时间、住院费用。（2）呼吸机相关指标： ①呼吸支持依赖时间：包括机械通气、CPAP、鼻 导管吸氧；②最高氧合指数（OI）；③ PS 应用超 过2 次比率；（3）并发症：气漏综合征、肺动脉 高压、呼吸机相关性肺炎、肺出血。 1.4　统计学分析

应用SPSS 16.0 软件对数据进行统计分析。非 正态分布的连续性变量以中位数（四分位间距）［M （P25，P75）］表示，多组间比较采用Spearman 秩 和检验；正态分布的连续性变量以均数± 标准差 （x±s）表示，多组间比较采用F 检验，组间两两 比较采用 SNK-q 检验；发生率以例数和百分比（%） 表示，多组间比较采用χ² 检验。P<0.05 为差异有 统计学意义。 2　结果 2.1　各组治疗前一般情况比较

各组新生儿平均胎龄、性别、胎次、出生体重、 Apgar 评分、分娩方式、入院时间、入院时OI 值 等比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表 1(Table 1)

表1　各组新生儿一般情况

表 1 各组新生儿一般情况

　　各组住院期间病死率和 治愈+ 好转率差异无统计学意义（P>0.05）；治 疗2 组住院时间均低于治疗1 组和对照组（均 P<0.05），治疗1 组和对照组差异无统计学意义 （P>0.05）；治疗2 组住院费用低于其余两组，且 治疗1 组低于对照组（均P<0.05）。见表2。

表 2(Table 2)

表2　各组疗效指标比较

表 2 各组疗效指标比较

　　治疗1 组和治疗2 组中PS 应用2 次及以上、最高OI 值、CPAP 时间 均少于对照组（均P<0.05），治疗2 组和治疗1 组比较差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗 2 组机械通气时间短于其他两组，且治疗1 组短于 对照组（均P<0.05）；3 组鼻导管吸氧时间差异无 统计学意义（P>0.05）。见表3。

表 3(Table 3)

表3　各组呼吸机相关指标比较

表 3 各组呼吸机相关指标比较

　　治疗1 组和治疗2 组的 气漏综合征、肺动脉高压发生率均低于对照组（均 P<0.05），两治疗组间差异无统计学意义（P>0.05）； 治疗2 组的呼吸机相关肺炎发生率低于治疗1 组 和对照组（均P<0.05），治疗1 组与对照组比较 差异无统计学意义（P>0.05）；3 组间肺出血发生 率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表 4(Table 4)

表4　　各组并发症发生率比较　[ 例（％）]

表 4　各组并发症发生率比较　[ 例（％）]

临床工作中针对早期早产儿RDS 的治疗，PS 应用更积极，2010 年欧洲NRDS 防治指南^[10] 对其 预防及治疗有了明确阐述，而对于晚期早产儿及 足月儿RDS 如何应用PS，其最佳给药时间及最适 剂量仍缺乏研究。以往多认为（近）足月新生儿 RDS 的PS 缺乏为继发所致，故治疗重点放在治疗 原发病及呼吸支持方面，同时由于（近）足月新 生儿体重相对较大，PS 用量相对多，出于对住院 费用及疗效的考虑，造成对于（近）足月新生儿 RDS 的PS 治疗应用较晚，往往是已经应用了呼吸 机辅助通气，吸入高浓度氧气及PCO2 都已经很高， OI 值超过20，X 线片已经显示“白肺”的情况下 才考虑应用，从而限制了其疗效。本课题组曾对 166 例晚期早产儿及足月儿RDS 的临床资料进行 回顾性分析发现，应用PS 的患儿最高OI 值为24 （22.0，26.5），未应用PS 的患儿最高OI 值为16（12.5， 20.0），说明在以往工作中针对晚期早产儿及足月 儿RDS 的治疗，是在患儿缺氧已经很重的情况下 才考虑应用PS，而此时机体由于严重的缺氧、酸 中毒等因素继发性PS 合成进一步减少及大量消耗， 需要较高的呼吸机参数才能维持血氧相对正常， 由于高参数机械通气造成压力伤、容积伤以及高氧性肺损伤，从而造成机械通气及CPAP 应用时间 长，呼吸机相关性肺炎的发生几率加大，最终延长 了住院时间，增加了患儿家属经济负担，提示以往 认为PS 治疗（近）足月新生儿 RDS 的效果不如治 疗早期早产儿明显与用药时机选择过晚有关^[11]。

本研究选择研究对象时考虑到了确诊RDS 后 第一次用药时机选择的因素，除必须满足RDS 的 诊断标准外，对入院时OI 值进行了界定，在RDS 病情早期，OI 值达到10 就考虑应用PS，同时排 除了OI 值大于20 的重症和晚期RDS 病例，因 为如果入院时OI 值已经达到20 应立即考虑应用 PS，而不应再因为随机分组而延迟治疗。本研究 将住院6 h 内应用PS 者设为治疗组（早期应用PS 组），6 h 以后应用者设为对照组（晚期应用PS 组）。关于国产注射用牛肺泡表面活性物质治疗 （近）足月儿RDS 的最佳剂量目前尚缺乏临床随 机对照研究，根据药品说明书首次给药范围可在 40~100 mg/kg 出生体重^[12]，本研究在早期治疗组 中选择了70 mg/kg 和50 mg/kg 两种剂量观察。关 于PS 治疗（近）足月儿RDS 的二次用药问题，由 于（近）足月儿体重相对大，用量相对多，患儿 家庭的经济条件限制了此药的应用及用量，本研 究中一方面由于经济原因，另一方面由于第1 次 应用PS 后病情已经在一定程度上得到了缓解，故 第2 次及以上应用PS 的剂量选择为50 mg/kg。

本研究发现，病死率方面，虽然对照组（晚 期治疗组）在例数上大于早期治疗组，但3 组间 并没有统计学差异，同时3 组肺出血的发生率比 较无显著性差异，考虑一方面与样本数有关外， 还由于（近）足月儿RDS 的发生和病程转归不仅 为PS 的减少、破坏增加或者功能失活导致，多种 因素如病因的去除、原发病的轻重、并发症的发 生以及治疗等均为影响RDS 治疗成功与否的重要 原因。本研究中，早期50 mg/kg 及 70 mg/kg PS 治疗组患儿最高OI 值的均值分别为14.4 及14.1，而 对照组患儿最高OI 值均值为16.4，虽然差异有统 计学意义，但均低于20，对照组缺氧程度相对我 科以往收治的同类患儿仍较轻，故在辅助通气治 疗措施及其他综合治疗水平均提高的前提下，随 着原发病的好转以及自身产生PS 的恢复，患儿病 情也随之恢复，致3 组之间在病死率方面无差异。 但本研究也发现，早期应用70 mg/kg 剂量的PS 与 晚期应用PS 相比，可以使住院时间、住院费用、 PS 2 次及以上应用率、最高OI 值、机械通气及 CPAP 应用时间，以及气漏综合征、呼吸机相关肺 炎、肺动脉高压发生率等方面均降低，说明早期 应用足量PS 可以明显优化（近）足月儿RDS 的治 疗效果，早期应用PS 替代治疗一方面可以提高肺 顺应性，改善肺的气体交换，另一方面由于用药 后呼吸机参数下调、减轻了肺组织的压力和容量 伤，机械通气时间缩短，也减少了相关合并症的 发生，缺氧程度减轻，肺动脉高压发生率减少， 从而提高了治疗的有效性，也缩短了住院时间， 减少了住院费用。在以上观察的大部分指标中， 应用70 mg/kg 剂量的PS 治疗组与应用50 mg/kg 剂量的PS 治疗组无统计学区别，但70 mg/kg 剂量 的PS 治疗组较50 mg/kg 剂量的PS 治疗组机械通 气时间缩短，呼吸机相关肺炎发生率明显减少， 住院时间缩短，住院费用减少，说明70 mg/kg 剂 量的疗效要优于50 mg/kg 的剂量，提示除需早期 应用外，选择最佳剂量治疗RDS 也非常重要， 剂量不足往往会影响疗效。但也应指出，在治疗 方面也应根据患儿家庭经济状况及体重选择50~ 70 mg/kg 的剂量，因为早期应用50 mg/kg 剂量PS 除在住院时间及呼吸机相关性肺炎方面与对照组无 差异外，其也可以显著减少最高OI 值，减少机械 通气及CPAP 应用时间，降低气漏综合征和肺动脉 高压发生率，减少PS 2 次及以上应用和住院费用。

总之，在积极治疗原发病及积极加强综合治疗的基础上，在OI 值大于10 以上就早期应用 PS，可以显著减少（近 ）足月新生儿 RDS 的并发 症，缩短呼吸机应用及住院时间，减少住院费用， 优化治疗效果，足量治疗效果更佳。