弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是起源于成熟B 细胞的恶性肿 瘤性疾病，约占儿童非霍奇金淋巴瘤的10%^[1]。 基因表达谱分析DLBCL 有两种表型，一种为双中 心细胞样，一种为活跃B 细胞样。现有研究表明 儿童DLBCL 与成人DLBCL 有很大不同，83% 的 儿童DLBCL 为双中心细胞表型，而在成人中双 中心细胞表型只占45%^[2]；另外儿童DLBCL 的生 物学行为及预后与成人也存在较大的区别。为了 进一步探讨儿童DLBCL 的临床特点，现将我院 2009~2011 年收治的12 例DLBCL 患儿的临床资料 总结分析如下。 1　资料与方法 1.1　研究对象

研究对象为2009 年6 月至2011 年1 月我院 收治的12 例DLBCL 患儿，年龄3~14 岁，中位年 龄5.6 岁；其中男性11 例，女性1 例，男女比例 11 : 1。 所有患儿诊断前均行外周血血常规、骨髓 涂片、骨髓活检、胸片、腹部影像学、骨扫描、 血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、 肿物穿刺病理/ 术后病理、脑脊液幼稚细胞等相关 检查。 1.2　诊断标准、临床分期、分组标准

12 例患儿均经组织细胞学及免疫组织化学诊 断为DLBCL，且按照St.Jude 分期系统进行分期^[3]。 中枢神经系统受累定义为形态学上证实淋巴 瘤细胞浸润，或颅内孤立性肿瘤，或非颅外压迫 性颅神经瘫痪；骨髓受累定义为淋巴瘤细胞浸润 <25%、明确诊断的DLBCL 患儿^[4]。

同时按照法、美、英三国协作组（French- American-British,FAB）危险度分组，分为低危组、 中危组和高危组^[5]。低危组定义为可切除的所有Ⅰ 期和可切除的腹部Ⅱ期肿瘤；高危组定义为有骨 髓或中枢神经系统受累的肿瘤；除此之外为中危 组。 1.3　治疗方案

低危组：手术切除肿瘤后按照FAB/LMB96 低 危组方案接受2 个周期化疗^[6]。中危组：化疗前 给予减容处理（环磷酰胺+ 长春新碱+ 泼尼松， COP 方案），第7 天评估COP 治疗反应。COP 方 案治疗后肿瘤组织缩小>20% 者开始中危组方案治 疗，否则按高危组方案治疗；COP 方案与化疗参照 FAB/LMB96 中危组方案^[5]。高危组：首先予以COP 减容处理，药物及剂量同中危组；COP 治疗后肿瘤 组织缩小>20% 者开始高危组方案治疗，否则换用 二线治疗方案；化疗参照FAB/LMB96 高危组方案^[7]。 化疗过程中均常规预防性应用止吐药物、水 化及配合应用美司钠保护泌尿系统黏膜。 1.4　疗效和化疗相关毒性判定

COP 减容反应：完全缓解（complete response, CR） 定义为肿瘤组织完全消失； 不完全缓解 （incomplete response,IR） 定义为肿瘤组织缩小 21%~99% 之间；无反应（no response,NR）定义为 肿瘤组织缩小20% 以下，但COP 无反应不代表治 疗失败^[7]。 化疗疗效判定：于诱导化疗COPADM2 完成 后行再次化疗反应评估，标准同上^[7]。 毒副反应判定：根据国际通用不良事件标 准分级4.0 版本对患儿进行化疗毒性评估，分为 0~ Ⅳ度^[8]。 2　结果 2.1　诊断

免疫组织化学结果显示，12 例（100%） CD20 阳性，10 例（83%）CD10 阳性，4 例（33%） BCL2 阳性，10 例（83%）BCL6 阳性，6 例（50%） Mum-1 阳性，12 例（100%）Tdt 阴性；MYC 基因 检测均正常。结合肿瘤细胞形态学特点，12 例患 儿临床确诊为DLBCL。 2.2　临床表现、实验室检查、治疗及疗效

12 例患儿中，11 例以腹部疾患起病，其中2 例因腹痛，常规行腹部影像学检查发现腹部占位 性病变，2 例因肠梗阻就诊，5 例因肠套叠就诊， 2 例因腹痛就诊；另外1 例因慢性感染就诊，常规 检查发现双侧扁桃体增大。

根据FAB 危险度分组，12 例患儿中，低危组 2 例，中危组5 例，高危组5 例。高危组5 例患儿 均有骨髓受累，全部病例未见中枢神经系统受累。 11 例患儿外周血象无明显异常，1 例患儿出现血 小板轻度降低；10 例患儿进行了t（14；18）（q32； q21）/IGH-BCL-2 重排分析，仅有1 例患儿出现异常。 4 例患儿出现血清LDH 升高（≥标准值上限2 倍^[9]， 标准值0~226 IU/L）。

所有12 例患儿按照预先FAB 危险度分组进 行分组治疗，其中病例12 因COP 无反应而转入高 危组治疗。随访至今，平均随访时间为3.4 年，3 年无病生存率75%，总体生存率83%。12 例患儿 临床资料见表1。

表 1(Table 1)

表1　12 例DLBCL 患儿临床资料

表 112 例DLBCL 患儿临床资料

12 例患儿中，2 例中危组患儿、2 例高危组 患儿发生了肿瘤溶解综合征；其中1 例表现为Ⅳ° 急性肾损伤，辅助透析后好转；3 例表现为少尿伴 Ⅱ° ~ Ⅲ ° 离子紊乱，以低钙血症为主，经利尿、 纠正离子紊乱等对症治疗后好转。 12 例患儿中，10 例患儿出现了严重的骨髓抑 制（Ⅲ° ~ Ⅳ°），主要表现为中性粒细胞和血小板计数降低，其中9 例患儿出现了粒细胞缺乏相 关发热，超敏C 反应蛋白明显升高，但病原学检 查均阴性，经抗感染和对症支持治疗后缓解，无 化疗相关死亡病例。 3　讨论

DLBCL 是成熟B 淋巴细胞恶性肿瘤性疾病， 是儿童非霍杰金淋巴瘤主要类型之一。既往研究 表明，男性比女性更容易罹患DLBCL；本组病例 男女比例达11 : 1，亦以男性患儿为主，与文献报 道相符^[10]。儿童DLBCL 具有临床表现不特异、往 往以肠套叠、肠梗阻等外科急腹症起病，极易被 误诊。本研究12 例患儿中9 例以外科急腹症起病 （表现为肠套叠、肠梗阻等），术后经病理证实 为DLBCL。因DLBCL 缺乏特异性临床表现及实验 室指标，对于腹腔局限性病例术前诊断较为困难。 对于年龄大于4 岁的儿童，若临床表现为肠套叠、 肠梗阻等急腹症，肠壁局部肿胀伴肠系膜淋巴结 肿大，且血清LDH 明显升高者需高度警惕DLBCL 的可能。血清LDH 水平不能作为诊断恶性肿瘤的 特异性指标，但是血清LDH 的明显升高往往可以 提示肿瘤的广泛转移和肿瘤负荷较重^[11]。本组病 例中4 例（33%）患儿诊断之初表现为血清LDH 升高，其中3 例发生了肿瘤溶解综合征，因此伴 有血清LDH 明显升高的患儿在诱导治疗初期应高 度警惕发生肿瘤溶解综合征的可能。目前成熟B 细胞性非霍杰金淋巴瘤多是按St.Jude 分期标准进 行分期治疗的，而且将血清LDH 升高、纵膈占位、 骨髓或中枢神经系统受累视为独立影响预后的危 险因素^[9]。

对Ⅱ期以上的患儿，诱导前COP 减容处理是 必要的。根据本组资料，危险度分组越高，肿瘤 负荷越大，发生肿瘤溶解综合征的可能性也越大。 给予COP 减容化疗、大量水化、碱化尿液、别嘌 呤醇和碳酸氢钠片口服等减轻肿瘤负荷的干预措 施可有效减缓肿瘤溶解综合征的进展和程度。治 疗中应密切监测尿量，同时做好血生化的动态监 测，出现少尿、酸碱平衡失调、离子紊乱（钾离 子升高、钙离子降低、二氧化碳结合力降低等） 的情况应及时纠正，必要时可以在血液透析支持 下化疗。本组病例2 术后肿瘤迅速生长，造成严 重的消化系统和泌尿系统梗阻；诱导初期发生了 急性肾功能衰竭，表现为少尿、无尿（11 d），在 血液透析的支持下继续化疗，最终于诱导缓解后 达CR。

目前对DLBCL 儿童多采用强效、短疗程化疗 方案。随着化疗技术的提高和支持疗法的改进， 多数DLBCL 患儿可以获得长期生存，但对于难治 性或复发DLBCL 病例尚缺乏有效治疗手段。本组 病例采用FAB/LMB 96 方案治疗，3 年无病生存率 为75%，较国外报道略低（88%）^[9]，但与国内其 他医疗机构类似^[12]。本组病例3 年无病生存率略 低于国外报道^[9]，可能与本组病例中高危组所占比 例较大有关（42% vs 26%）。

利妥昔单抗是一种嵌合型人鼠单克隆抗体， 可与B 细胞膜的CD20 单抗特异性结合，通过特异 性的抗体依赖性细胞毒性作用、补体依赖性细胞 毒作用和直接诱导细胞凋亡作用特异性清除B 淋 巴细胞。利妥昔单抗联合CHOP 方案现已是成人 DLBCL 标准的治疗方案，但对儿童DLBCL 并未产 生相同的效果。目前已在肿瘤遗传学上证实儿童 与成人在DLBCL 基因表达上不同^[2]。美国儿童肿 瘤协作组（Children's Oncology Group）用利妥昔单 抗联合强烈化疗（异环磷酰胺+ 卡铂+ 依托泊苷， 即ICE 方案）治疗难治性或复发DLBCL 患儿， 50% 可获得CR，且毒副作用可耐受^[13]。本组病例 9、12 对FAB/LMB96 高危组方案反应欠佳，疾病 呈现进展性，临床改用利妥昔单抗+ICE 方案，但 2 例患儿仅表现为短暂的治疗反应，且治疗相关性 毒副反应严重，最终2 例患儿均死于原发病。造 血干细胞移植是近年来治疗儿童恶性肿瘤的新兴 手段，国外学者应用异基因造血干细胞移植和自 体造血干细胞移植治疗儿童难治性DLBCL 可分别 获得50% 和52% 的5 年无病生存率^[14]，但治疗的 相关毒副反应也明显增加，且造血干细胞来源及 高额医疗费用也限制了此技术的应用。

虽然近年儿童DLBCL 的治疗已有了很大的提 高，FAB/LMB96 方案对各个危险组儿童DLBCL 均 可获得较高的生存率，但对DLBCL 儿童能否早期 诊断，减少误诊，接受规范化的治疗仍然是国内 临床面临的主要问题之一。另外针对儿童难治性 或复发DLBCL 的治疗尚需临床进一步深入研究， 如难治性或复发病例的早期指标的判定；新药或生物制剂的引入和联合应用等问题。