就脏器的容积和细胞数量而言，肾脏血管系 统的比例占首要地位，其非常丰富的血液供应， 使药物容易向肾脏集中^{[2, 3, 4]}。

首先近曲小管具有复杂精细的跨上皮转运通 道，能够将血液或原尿中的药物分子吸收，进入 上皮细胞内富集，进而发生一系列细胞内生物化 学和病理生理学效应；其次，远曲小管和集合管 具有浓缩功能，使得那些不被近曲小管上皮细胞 吸收的或由分泌进入小管内的药物分子浓缩，从 而在小管腔内产生一系列效应。

尽管药物分子也可以经肾小球滤过排泄，但 经肾小管重吸收和排泄更为重要。最早发现，上 皮细胞通过其细胞膜所含有的转运通道进行药物 分子的吸收与分泌，包括有机阴离子和有机阳离 子转运通道，是药物性肾损害的最基本机制，其 中有机阴离子转运通道参与了多种内外源性物质 和药物的转运。后来发现 P-糖蛋白也介导肾小管 分泌，作为第三种分泌机制参与药物排泄。抗生 素既可通过肾小管重吸收机制、也可经分泌机制 导致肾损害，前者见于氨基甙类、两性霉素 B；后 者则见于头孢类和万古霉素类^[5] 。

在肾小管上皮细胞复杂精细的转运通道中， 有 机 阴 离 子 转 运 系 统（organic anion transporter, OAT）是药物分子进入近曲小管上皮细胞内的主 要机制^[3] ；由于对氨基马尿酸（p-aminohippurate， PAH）进入血液以后，完全以原型分子经肾小管上 皮 OAT 分泌排泄，因而 PAH 是研究 OAT 的理想 对照物；除了肾脏近曲小管上皮细胞分布的 OAT 外，大脑的血脑屏障也有该类转运通道分布，前 者称为 OAT1，后者称为 OAT2。目前已知，大鼠 肾脏近曲小管上皮细胞所分布的 OAT1 由 551 个氨 基酸残基所构成，共 12 个跨膜结构。OAT1 的主 要生理机制是介导有机阴离子从血浆到尿液的“爬 坡转运”（uphill transport）。

肾脏 OAT1 所介导的内源性物质包括前列腺素 （PG）、环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）、 尿酸（UA）、二羧酸根有机阴离子（Dicarboxylate）， 如丙二酸盐等^[3]。外源性物质包括多种内、外源性 毒素及药物 [β-内酰胺类抗生素（如头孢拉定）、 氨基甙类药物、第二代碳青霉素类药物（如帕尼培 南 / 倍他米隆）、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、 利尿剂和抗病毒药物（如昔多呋韦、阿德福伟）] 等^[3]。

借助于跨上皮转运系统的作用（尤其是 OAT1），药物分子累积于近曲小管上皮细胞内， 达到较高浓度时，导致细胞坏死或凋亡，即直接 损伤溶酶体导致细胞坏死；或作用于线粒体、阻 滞 ATP 的生成，导致细胞坏死或凋亡；或通过增 加上皮细胞内超氧化自由基的产生、降低抗氧化 自由基的机制，从而导致细胞坏死或凋亡^[3]。

药物分子作为抗原或半抗原导致免疫反应， 引起肾血管、肾小管的炎症反应，如青霉素所致 的间质性肾炎^[3]；该类免疫性损伤与个体对药物的 超敏反应有关，因而存在显著的个体差异。

药物通过减少肾组织血流灌注 ,引起肾缺血、 损伤，如 NSAIDs 和环孢素 A（CSA）通过影响、 改变肾小球入球、出球动脉阻力，降低肾血流量， 导致肾缺血性损伤^[3]。

在这三种机制中，由于肾脏含有的微血管网 络和肾小管 - 肾间质的分布面积占有绝对优势， 所以药物借助于血管损伤（缺血）和肾小管细胞 毒性，导致间质性肾损害非常多见。但由于各种 药物之间化学结构和药理学差异，具体的单个药 物所致肾损害的发生机制也有所不同，表现为上 述三种机制中的一定侧重、甚至变异。

头孢类抗生素肾损害主要发生于第一代头孢 类药物，如头孢拉定、头孢来星等，而随第 2~4 代药物分子结构的改型，肾毒性也逐渐递减。如 头孢他啶（第三代）只有当大剂量使用时才会导 致肾功能轻度下降，而且常常可逆。但已有肾功 能损害、脱水、低血压或与呋塞米、氨基糖苷类 合用时，头孢类的肾毒性增加。

头孢类肾损害主要的发病机制是细胞毒 性^{[5, 6]}，即药物分子借助于 OAT1 的转运，从血液 进入肾小管上皮细胞内，并在其中富集，促使靶 蛋白乙酰化，导致线粒体阴离子载体失活、ATP 产生障碍，出现细胞凋亡或坏死；此外该类药物 分子还可使脂质过氧化^[6]，产生超氧化自由基导致 肾小管损伤。其中的代表性药物是第一代头孢类 抗生素—头孢拉定和头孢来星。头孢拉定含吡啶 侧链和短链脂肪酸侧链，能够导致明显的氧化损 伤；而头孢来星在肾小管细胞内潴留量小于头孢 拉定，但具有足量的肾小管细胞吸收和强力的细 胞呼吸毒性。头孢类抗生素肾损害表现为血尿， 偶而为蛋白尿、肾功能不全。

氨基甙类抗生素包括新霉素、卡那霉素、庆 大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素。其肾毒 性也依次递减，通常于用药后 5~7 d 发生，7~10 d 最明显。肾毒性总发生率约 10%，其中庆大霉素 30%（10% 较重），阿米卡星 0%~15%。氨基甙类 抗生素肾损害的易患因素包括药物剂量较大、疗 程过长（<10 d 者肾毒性较小）；合用其它肾毒性 药物（头孢菌素、攀类利尿剂）；病人脱水状态 未纠正；年龄较大（>60 岁）^{[5, 6, 7]}。其中经典的肾毒 性药物是庆大霉素（gentamycin,GM），其肾毒性 作用机制研究也较为深入。GM 所致肾损伤的发生 机制也主要是细胞毒性^[7]。GM 竞争性结合于近曲 小管上皮细胞转运体（megalin），进入肾小管上 皮细胞内，再被转入溶酶体、高尔基体和内质网 内累积，其中在溶酶体导致磷脂化和细胞损伤； 而当 GM 在这些细胞器内累积超过一定阈值时， 也会导致药物溢出、进入肌浆网、线粒体，激活 细胞凋亡机制、降低 ATP 和增加氧自由基的产生。 GM 肾损伤存在剂量 - 效应关系，表现为肾小管上 皮细胞急性或亚急性坏死，伴明显炎症反应（主 要在近曲小管）和水钠转运的异常；肾小管上皮 细胞坏死导致肾小管堵塞和功能异常、球 - 管反 馈激活；也可引起肾血管痉挛和系膜收缩。

万古霉素是治疗重症革兰阳性菌感染的开创 性药物，其抗菌机制在于能够在细菌细胞壁内形 成五肽的稳定复合物、抑制细胞壁粘肽合成而杀 菌，但起效慢，并受生物膜生成、大量细菌种植 和厌氧生长环境的负面影响。万古霉素的肾毒性 在治疗后 4~8 d 即可出现，普通剂量的万古霉素 肾毒性发生率 0%~5%（1980 年代）、近年来甚至 达 10%~20%，这种差异与临床的日益重视和观察 指标的灵敏度有关；而当大剂量（每天药物总量 ≥ 4 g 或 >30 mg/kg 或 能 够 使 血 药 谷 浓 度 达 到 10~20 μg/mL ）使用时则高达 30%~40%。加剧万 古霉素肾毒性的因素包括：促使万古霉素血药浓 度谷值升高（尤其 >20 mg/L）或总量 >4 g/d；联合 使用肾毒性药物；疗程较长（尤其 >7 d）；ICU 患 者（尤其长期滞留者）[5-6,8-10]。

万古霉素肾损害的发生机制尚不十分清楚。 目前已知，万古霉素主要经肾脏排泄（95%），其 中绝大部分经肾小球滤过，只有少部分通过肾小 管主动分泌，借助于肾小管上皮细胞基底膜侧转 运通道将药物从血液转入胞内、再分泌进入肾小 管内，是一种能量依赖转运方式，该载体是否系 OAT1 尚不清楚。动物实验发现，正是万古霉素在 肾小管上皮细胞的累积导致肾小管坏死。其机制 是万古霉素在细胞内具有突出的嗜溶酶体活性， 损伤溶酶体导致细胞坏死。万古霉素也可通过上 调超氧化自由基的生成、损伤线粒体和激活补体 途径、诱发炎症反应，导致肾小管和肾间质的损伤， 甚至伴有肉芽肿的生成。此外约 5%~8.5% 经肾外 途径排泄，可能通过肝脏结合生成万古霉素结晶 降解产物。

碳青霉素类药物包括多尼培南、厄他培南、 美洛培南、亚胺培南 / 西司他丁钠、帕尼培南 / 倍 他米隆。帕尼培南 / 倍他米隆的肾毒性作用机制为： 帕尼培南经 OAT1 进入肾小管上皮细胞内，抑制 细胞内线粒体有机阴离子转运体，导致能量合成 障碍（ATP 减少）和细胞损伤；但倍他米隆能够 抑制这种吸收^[11]。而亚胺培南 / 西司他丁钠的肾 毒性作用机制为：亚胺培南进入肾小管上皮细胞 内，能够被脱氢肽酶（dehydropeptidase,DHP）降 解，其降解产物产生肾毒性；西司他丁钠能够抑 制 DHP 的活性^[12]。所以临床用药过程中，亚胺培 南 / 西司他丁钠或帕尼培南 / 倍他米隆的联合使用， 并非是为了加强抗菌效应，而是为了降低肾损害。

两性霉素 B 是广谱的抗真菌药物，是重症真 菌病的标准治疗药物，有普通制剂和脂质体化制 剂。两性霉素 B 所致肾损害常见而严重，可在治 疗早期出现，多数可逆；其肾损害表现为氮质血 症、肾小管性酸中毒、肾脏浓缩功能损害和电解 质异常（低钾 / 低钠血症、低钙血症、低镁血症）。 这些表现几乎在所有用药者中不同程度存在。停 药以后肾损害逐渐恢复正常，但偶尔会出现持续 性肾损害，尤其是当累积剂量超过 5 g 时。盐分的 丢失会加重肾损害的发生，维持或增加盐负荷会 减轻肾损害程度^{[13, 14, 15, 16]}。其发病机制一是细胞毒性， 即该药通过影响宿主细胞的细胞膜上类固醇，致 细胞膜穿孔和通透性增加，导致肾小管上皮细胞 坏死或凋亡；体外细胞培养和动物实验还发现， 该药还可促使肾小管上皮细胞凋亡，加用重组人 胰岛素样生长因子-1 有明显的拮抗作用。二是该 药能够明显减少肾血流和肾小球滤过率，甚至用 药 45 min 以后即可发生，即使停药，依然会维持 6 个月之久；其机制可能与肾小管上皮细胞损伤、 球管失衡和介质释放（血栓素 A2）有关。三是该 药能够刺激炎性细胞因子 IL-6、IL-8和IL-10 的释 放，导致肾实质炎性反应。

NSAIDs 是最常用的解热镇痛剂，通过抑制前 列环素合成酶，导致前列腺素合成减少所致。而 其肾毒性也与该机制有关，包括急性肾小管坏死、 急性肾小管 - 间质性肾炎、肾小球肾炎、肾乳头 坏死、慢性肾衰竭、水钠潴留、高血压、高血钾 等，其中导致急性肾衰竭者达 7% ，占药物性急 性肾衰竭的 35%。这是因为前列腺素（PGs，包括 PGI2、PGE2 和 PGD2）能够扩张肾小血管、降低 血管阻力、增加肾组织血流量，促使血流量从皮 质向近髓肾单位再分布；该机制尤其在脱水等容 量收缩时，几乎是拮抗缩血管效应、保证肾血流 供应的唯一机制。此外，PGE2 和 PGF2μ还能够抑 制 Heles 攀升支粗段钠、氯吸收而导致利钠、利尿； PGE1 还可拮抗 ADH。如果在脱水伴发热等基础上 使用 NSAIDs 阻断 PGs，则脱水伴发热所致容量收 缩而继发缩血管物质的大量释放，因缺乏 PGs，导 致 “无拮抗性（unopposed）”血管收缩和肾缺血， 产生肾损害^[17]。此外，患肾脏基础病或联合使用 其他肾毒性药物时，NSAIDs 肾损害发生率也增加。

CSA 所致急性肾损伤主要表现为血清尿酸升 高、血钾异常和高血压等急性肾小管损伤表现， 甚至导致肾小球率过滤下降，3 个月以内停药可恢 复，与 NSAIDs 联用增加肾毒性。CSA 能够导致肾 小球小血管痉挛和肾间质缺血、肾小管上皮细胞 损伤和肾小球缺血、萎缩，联合使用 NSAIDs 则因 PGs 扩血管效应被阻断，而加重其肾毒性 ^{[18, 19, 20]}。其 机制在于 CSA 可诱导肾脏细胞的凋亡机制导致肾 损伤，包括上调 Fas 及其配体的表达，下调 Bcl-2/ Bcl-XL，增加 caspase-1 和 caspase-3 的表达，诱导 氧化应激机制，抑制抗氧化机制等；血管紧张素 II 受体（1 型）阻断剂（Losartan）可明显阻断该效应。 CSA 也可降低肾组织内一氧化氮的生成，抑制肾 小管钠离子转运体的功能导致排钠增加，甚至可 诱导炎性介质的产生。持续用药超过 3 个月会导 致慢性肾损伤，其机制为 CSA 导致肾血管持续痉 挛、肾缺血、超氧化自由基损伤、TGF-β 表达增 加和炎症反应，从而继发 RAAS 激活致 Ang-Ⅱ、 醛固酮的释放，最终导致肾血管和肾间质 - 肾小 管器质性病变，表现为肾血管壁增厚、玻璃样变 和肾间质 - 肾小管纤维化。