环境因素，包括胚胎所处的微环境以及怀孕 母体所处的外环境，均可导致新生儿出生体重低 于正常。低出生体重（low birth weight）与多种先 天性泌尿系统发育畸形相关^[4]，其中最主要的是 先天性肾小球数量减少和小肾脏^[5]，这些都将增 加出生后罹患进行性肾脏疾病的风险。动物实验 证实宫内发育迟滞（intrauterine growth restriction, IUGR）新生猪的肾小球及肾单元数量比正常对照 组减少了 43%，且这一改变与出生体重的减少呈正 相关^[6]。Hughson 等^[7] 的临床肾活检研究亦发现出 生体重是人类肾小球数量和肾脏大小的主要决定 因素之一，出生体重每增加 1 kg，每个肾脏的肾单 元数量将增加约 260 000 个；该研究小组在随后的 一系列研究中还发现，出生体重和性别可作为预 测新生儿肾小球数量的指标，而新生儿肾小球数 量与人种无关^[8]。另一种与 IUGR 明显相关的泌尿 系统畸形是先天性尿道下裂，有研究显示 2000 年 新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）住院患儿中，合并尿道下裂的患儿占 IUGR 患儿的 4%，该发病率与 1987 年相比增加了 10 倍， 这一发病频率的明显升高提示环境因素可能是其 中的主要影响因素之一^{[9, 10]}。另外，环境因素导致 的甲状腺疾病也可导致低出生体重。从胚胎期开 始，甲状腺激素（thyroid hormone,TH）就在人类 组织器官的发育中起着重要作用^[11]，TH 缺乏将导 致几乎所有重要脏器的发育障碍，孕妇、胎儿、 新生儿是最易受到环境污染影响和体内 TH 影响的 人群，目前已证实有多种环境污染物会导致体内 TH 水平的降低 ^{[12, 13]}，特别是生活环境中碘的缺乏 会大大影响 TH 的合成，居住环境中碘的缺乏会导 致地方性甲状腺肿，而患有地方性甲状腺肿疾病 的妇女所生的新生儿则普遍表现为低出生体重^[14]。

胎儿的发育对其所处的环境变化非常敏感， 而胎儿所处的环境则与孕母的身体状况和胎盘功 能密切相关。Barker^[15] 在 1995 年曾提出“胎儿发 育程序学说”，即胚胎发育过程中的环境变化将 永久性地改变正在发育中的泌尿系统的功能并继 而导致成年后肾脏功能的改变。临床研究显示约 80%~90% 的 IUGR 是由于通过胎盘提供给胎儿的 营养不足造成的，子代出生时表现为低出生体重 并常伴有肾单元数量减少等内脏器官发育异常^[16]， 相关动物实验则证实^[17] 孕母的营养缺乏可导致子 代的后肾细胞发育的逆转和基因表达的改变，二 者均与出生后肾单元数量不足密切相关。值得注 意的是，患有子宫先天畸形如子宫双角畸形的女 婴常同时伴有泌尿系统先天畸形特别是先天性肾 发育不良，其发病机制与基因遗传因素有关，因 为数个导致子宫双角畸形的遗传因素也同时调控 着肾的形态发育^[18]，但由于在新生儿期发现子宫 畸形的几率极低，因此这部分新生儿的异常围产 期病史仅表现为羊水过少，而这在过去的很长时 间内被认为是由于胎盘功能不良所致。胎儿的尿 液是羊水形成的主要来源，胎儿肾脏发育异常是 导致无尿和羊水过少的常见病因^[19]，在胚胎发育 早期由于基因调控异常而导致的肾及肾小管分化 发育异常将导致肾小管附近肾单元的不完全分裂 分化，形成肾小球和肾小管的发育不良，胎儿不 能正常产生尿液，临床上则表现为羊水过少^[20]， 此时显微镜下可观察到从肾小球到肾小管之间存 在节段性的未发育肾单元簇^[21]。

胎盘功能不良是导致 IUGR 的常见病因，患 儿出生后常表现为非匀称型小于胎龄儿（small-forgestational-age,SGA）。前面我们已提到 IUGR 患 儿存在肾小球数量明显减少，动物实验已证实该 肾小球数量的减少与肾血管供应降低直接相关^[22]。 在胎儿快速成长期，胎儿的肾脏发育对胎盘功能 不良特别敏感^[23]，胎盘功能不良可影响胚胎肾的 发育^{[24, 25, 26]} ，特别是由于胎盘功能不良导致 IUGR 时胎儿肾脏 B 超表现为组织缺氧后肾髓质回声异 常增高的现象^{[24, 25]}具有较重要的临床意义，因为 这是肾髓质先天发育不良的主要原因，小鼠胎盘 Cited1 基因表达缺失导致小鼠宫内发育不良时 ^[26]， 小鼠胚胎出现先天性肾髓质发育不良，其机制为 胚胎肾髓质组织的缺氧和凋亡，而通过结扎子宫 动脉造成胎盘功能不良的大鼠动物模型研究发现 其子代在宫内表现为 IUGR、出生后则存在肾单元 数量减少，其子代成年后更易合并肾功能不良和 肾性高血压^[27]。

妊 娠 糖 尿 病（gestational diabetes mellitus, GDM）可导致胎儿泌尿系先天畸形的发生几率增 加。应用 GDM 大鼠模型的体内和体外实验发现， 孕鼠的高血糖可导致胎鼠的肾单元发育不良^[28]。 法国的一项针对需要应用胰岛素控制血糖的 GDM 孕妇的前瞻性病例对照研究结果显示，GDM 是先 天性尿道畸形的独立危险因素（OR=5.1；95%CI： 1.1~24.5） ^[29]。与 GDM 相关的环境因素主要包括 吸烟^[30] 和孕妇不良生活饮食习惯^[31]，后者是来源 于一项针对阿拉伯人、中国广东人、中国北方人 和母语为英语的妇女开展的临床研究，该研究发 现这些地区的妇女患有 GDM 时，在宗教信仰、 生活态度、来自社会及家庭的经济支持和环境因 素中，精神压力大、经济窘迫和地区文化差异是 导致 GDM 孕妇不良生活习惯的主要因素，这些 GMD 孕妇所生的新生儿先天畸形（包括泌尿系先 天畸形）的发生率高于对照组。

由于妊娠合并症或孕妇本身存在的基础疾病 导致孕妇在怀孕期间不得不用药的问题是现实生 活中不可避免的问题，其中不少药物可以通过胎 盘进入胎儿的血液循环系统。已知的可导致胎儿 泌尿系先天畸形的药物包括非甾体类抗炎药（nonsteroid anti-inflammatory drug,NSAIDs），例如消炎 痛、布洛芬、吡罗昔康、甲氧苯丙酸钠和阿司匹 林等，孕妇摄入 NSAIDs 导致胎儿肾小管发育不良 （renal tubular dysgenesis,RTD）的发病率可高达 5.5%~8.3% ^[19]。RTD 同样可以由于孕妇摄入血管紧 张素酶（ACE）抑制剂而导致，一项荟萃研究发现 孕妇在孕中晚期服用 ACE 抑制剂后，其子代发生 RTD 的患者数量占所有文献报道的 RTD 患者数量 的 10%^[32]。动物实验证实通过胎盘进入胚胎血液 循环的 NSAIDs，ACE 抑制剂和特异性血管紧张素 II 受体拮抗剂均可影响肾脏正常结构的形成，从 而导致包括先天性囊性肾发育不良、先天性囊性 肾小管发育不良、肾小管不发育和肾单元数量减 少及小肾脏在内的多种泌尿系先天畸形^[33]。有研 究报道因不孕问题而需要服用己烯雌酚的妇女其 子代患先天性尿道下裂的几率是对照组的21 倍^[34]。 阿霉素是常用的蒽环霉素类抗癌药物，阿霉素大 鼠模型是常用的研究各种器官先天畸形的动物模 型，孕鼠应用阿霉素可导致其子代发生先天性梗 阻性尿道畸形，且发生率随着阿霉素用药剂量的 增加而增加，其中 1.5 mg/(kg · d) 阿霉素导致新生 大鼠先天性肾盂积水的发病率最高^[35]。

孕妇接触环境杀虫剂的问题是在全球范围内 难以避免的现实问题，特别是在以农业为主的国 家中，已有研究报道杀虫剂可降低孕妇体内黄体 酮、胎盘催乳素和雌三醇的合成，导致胎盘功能 不良和胎盘组织病理改变^[36]，而胎盘功能不良与 泌尿系先天畸形之间的关联已经在前面进行了讨 论。目前环境杀虫剂与先天性泌尿系畸形的研究 较多集中在先天性尿道下裂的研究，而事实上先 天性尿道下裂的发生与遗传、基因表达、环境因 素等诸多因素相关^[37]，孕期接触环境杀虫剂是否 与先天性尿道畸形的发生存在因果关系目前还很 难下定论，有研究报道因从事农业生产活动而长 期接触环境杀虫剂的孕妇^[38] 以及特殊季节短期暴 露于较高浓度环境杀虫剂的孕妇^[39] 其子代先天性 尿道下裂的发病率较高，但也有研究发现无论是 父母双方从怀孕前就开始接触杀虫剂^[40] 还是孕妇 单方面接触杀虫剂^[41] 均与先天性尿道下裂发病率 之间无明显关联。关于饮用水中的消毒剂及其降 解产物对泌尿道先天畸形发病率的影响，目前的 研究报道更少，仅仅处于怀疑可能增加罹患尿道 下裂风险的阶段^{[42, 43]}。