微小病变肾小球病（minimal change glomerulo- pathy,MCG）是儿童肾病综合征中最常见的肾 脏病理类型，局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）是引起儿童慢 性肾功能不全的重要病因之一。两者都具有肾病 综合征典型的临床表现，但其治疗效果及预后有 明显差别。行肾穿刺活检术确定其病理类型前是 否能够通过其它生化指标进行鉴别诊断却鲜有报 道。有关研究表明血中脂蛋白和胆固醇的增加具 有脂质肾毒性，可以促进肾脏纤维化及肾动脉硬 化、肾小球硬化 ^[1] 。同时有研究指出用非高密度脂 蛋白胆固醇（non-high density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C）可以预测以及评估冠心病及动脉粥样 硬化的危险性 ^[2] ，推荐将其作为冠心病及其高危人 群防治调脂治疗的第二靶点。肾病综合征患者中 胆固醇尤其是non-HDL-C的变化对肾小球硬化是 否具有指导意义？与此同时肾病综合征患者凝血 因子的改变以纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）升高 最明显，而FIB和纤维素与动脉粥样硬化关系极 为密切，那么FIB在肾小球硬化中是否也起着重 要作用？为此，本研究对63例原发性肾病综合征 患儿的胆固醇及FIB水平进行回顾性分析，现将 资料总结如下。 1　资料与方法 1.1　研究对象

收集2010年1月至2013年2月在郑州大学 第一附属医院儿科住院并行肾活检的原发性肾病 综合征患儿63例为研究对象，肾活检所取肾组织 分送光镜、免疫病理及电镜检查，其中FSGS的病 理分型依据2004年国际肾脏病学提出的标准 ^[3] 。 所有患儿均有不同程度的水肿、蛋白尿、低蛋白 血症和高脂血症；均符合2009年中华医学会儿科 学分会肾脏病学组制定的原发性肾病综合征诊断 标准 ^[4] ；排除紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、 乙型肝炎病毒相关性肾炎等继发性肾病，同时结 合患儿病史、家族史、实验室检查、光镜及电镜 结果排除遗传性肾病的病例。63例患儿依据肾活 检结果确诊并分为MCG组（n=39）和FSGS组 （n=24）。入组患儿身高体质量指数在18.5~23.9 之间，无肥胖患儿。 1.2　研究方法

入院患儿确诊为肾病综合征后口服足量糖皮 质激素治疗[醋酸泼尼松片1.5~2 mg/(kg·d)]4周或 4周以上，然后行肾穿刺活检术。于肾穿刺前1 d 空腹12 h后采集静脉血2 mL，BECKMAN LX20全 自动生化分析仪测定血清总胆固醇（TC）、高密 度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C），non-HDL-C以TC减去HDL-C计算； 法国STAGO Compact全自动凝血分析仪检测血清 FIB。留取24 h尿液测定尿蛋白定量。 1.3　统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学 分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表 示，两独立样本计量资料的比较采用t检验。采用 logistic回归分析比较各项胆固醇指标及FIB对肾 小球硬化的影响。P<0.05为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　一般资料

63例肾病综合征患儿中，MCG组39例， 男31例，女8例，平均年龄6±3岁；病程1个 月~5年，口服足量激素4周尿蛋白不转阴的有 7例，占18%。FSGS 24例，男16例，女8例， 平均年龄5±3岁；根据病理类型分为非特殊型 11例（46%），细胞型4例（17%），顶端型5例 （21%），塌陷型和门部型各2例（8%）；病程 1个月~7年，口服足量激素4周尿蛋白不转阴的 有12例，占50%。两组年龄、性别及病程比较差 异均无统计学意义（均P>0.05）。 2.2　肾穿刺病理结果

63例肾穿刺活检病理结果中均无FIB相关抗 原的沉积；24例FSGS患儿中，2例病理切片可见 肾间质中有多灶状分布的泡沫细胞形成（图 1）， 5例电镜下有基底膜不同程度的改变，表现为厚薄 不均、节段皱缩、致密层分层改变、上皮足突广 泛融合等（图 2）。39例MCG组患儿的病理切片 均未发现上述典型改变。

图 1 FSGS患儿肾脏病理检查结果（Masson染色， ×200） 患儿，男，6岁，病理分型为FSGS（门部型），肾间质中有多灶状分布的泡沫细胞形成（箭头所示）。

图 2FSGS患儿肾脏透视电镜结果（×15000） 患 儿，男，7岁，病理分型为FSGS（非特殊型），基底膜有厚薄不均的改变（箭头所示）。

FSGS组中TC、non-HDL-C及LDL-C水平均 较MCG组显著增高（均P<0.01）；HDL-C、 FIB、24 h尿蛋白定量在两组间差异无统计学意义 （均P>0.05）。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组血清相关指标及24 h尿蛋白定量检测结果

表 1 两组血清相关指标及24 h尿蛋白定量检测结果

对TC、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C及FIB 进行多因素logistic回归分析，结果表明LDL-C、 non-HDL-C和TC是肾小球硬化的危险因素，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2　肾小球硬化危险因素的logistic回归分析

表 2肾小球硬化危险因素的logistic回归分析

两组口服足量激素4周尿蛋白不转阴的患 儿进行对比分析，FSGS组中non-HDL-C水平较 MCG组增高（P<0.05）；而TC、LDL-C、HDL-C 及FIB水平在两组间比较差异均无统计学意义（均 P>0.05）。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3　口服足量激素4周尿蛋白不转阴的两组血清相关指 标比较

表 3口服足量激素4周尿蛋白不转阴的两组血清相关指标比较

肾病综合征患儿中最常见的病理表现为 MCG，大部分对激素敏感，但易于复发，部分患 儿对激素耐药，表现为尿蛋白持续不转阴。FSGS 是累及肾小球部分毛细血管袢的非炎症硬化性疾 病，为儿童肾脏疾病持续进展至终末期肾病最常 见的病理类型 ^[5] 。本研究发现两者在发病年龄、性 别及临床表现上差异并不明显，只有通过肾穿刺 活检术才能明确区分两者的病理类型。但肾活检 属有创性检查，且有其适应症及禁忌症，对年龄 较小患儿因不能有效配合，其风险更大。胆固醇 在动脉硬化中的作用现已受到国内外学者的关注， 但能否将其作为评估肾小球硬化的风险，该方面 的研究并不多见。

肾小球硬化与动脉硬化有相似的病理生理过 程，二者都与血脂异常有关 ^[6] 。本文在FSGS组 与MCG组的对比研究中发现，non-HDL-C、TC 及LDL-C在FSGS中显著高于MCG，两组相比均 有显著差异。其病理生理过程尚不清楚，可能原 因有：（1）肾病综合征患者血清中抗动脉粥样 硬化因子下降，致病因子增加，体内已具备引发 动脉粥样硬化性心血管疾病的生物化学基础 ^[7] ； （2）持续高脂血症，脂质从肾小球滤除，可促进 血管动脉硬化的形成；（3）氧化的低密度脂蛋白 可以通过内皮细胞产生单核细胞趋化因子或粘附 分子，促进局部炎症反应，形成泡沫细胞，胆固 醇在细胞内不断聚集是巨噬细胞泡沫化的重要过 程 ^[8] 。24例FSGS患儿肾脏病理中，2例肾间质 中可见多灶状分布的泡沫细胞形成，泡沫细胞中 含有大量三酰甘油，聚集于肾小球周围，参与肾 小球硬化的发生 ^[9] 。低密度脂蛋白受体相关蛋白 （LRP）作为结缔组织生长因子（CTGF）的受体 蛋白，二者结合后可能引发LRP胞内区C端的酪 氨酸残基磷酸化等一系列信号转导，促进肾脏纤 维化 ^[10] 。（4）肾脏疾病中脂蛋白增加、胆固醇增加， 低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇 降低，导致肾小球基底膜通透性增加，系膜细胞 增殖，脂质累积于肾小球足细胞及肾毒性造成肾 小管间质疾病、肾小球硬化等 ^[11] ；（5）LDL-C在 肾小球内沉积，诱导单核巨噬细胞浸润和血小板 聚集，系膜细胞增殖，局部凝血障碍及纤维素沉积， 肾小球损伤呈进行性进展。

在对两组进行回归分析时发现，LDL-C是 差异最明显的变量（OR=1.445），其次是non- HDL-C（OR=1.331）。在口服足量激素4周尿 蛋白不转阴的患儿中进行对比分析，FSGS组中 non-HDL-C含量为8.0±3.9 mmol/L，较MCG组 （5.3±1.2 mmol/L）增高，差异有统计学意义。这 与有关文献报道在预测心血管风险中，non-HDL-C 比LDL-C更能反映血脂的异常，评估心血管的风 险性更高相一致 ^{[13, 14]} 。原因可能为在动脉硬化形成 过程中，LDL-C在其中起到重要作用，但极低密 度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和中间密度脂蛋白胆 固醇（IDL-C）也参与其中。极低密度脂蛋白受体 （VLDLR）通过摄取VLDL导致泡沫细胞的形成 ^[15] ， 同时氧化低密度脂蛋白胆固醇（Ox-LDL）在肾小 球硬化及肾间质纤维化中发挥着重要作用 ^[16] 。当 TG>2.26 mmol/L时，non-HDL-C与LDL-C相关性 下降，此时一部分胆固醇分布于大量的VLDL或 乳糜微粒中 ^[17] 。在24例FSGS患儿肾脏病理中， 有5例电镜下有基底膜不同程度的改变，表现为 厚薄不均、节段皱缩、致密层分层改变、上皮足 突广泛融合等，这些改变有利于脂质在肾小球足 细胞累积及纤维素沉积，促进肾脏纤维化的发生。

肾脏组织中的免疫炎症、内皮细胞损伤与凝 血纤溶异常之间是相互关联、互为因果的关系。 肾病综合征患儿肾组织中升高的FIB可以促进毛 细血管血栓形成，肾小球毛细血管袢受损，促进 肾小球硬化 ^[18] ，肾组织中FIB相关抗原沉积在肾 小球硬化过程中起到重要作用。本文研究发现血 浆FIB在两组间比较并无显著差异，且63例患儿 肾穿刺病理结果中均无FIB沉积，表明血浆FIB 含量高低与肾脏组织内FIB的沉积并无相关性， 血浆FIB的高低并不能真正反映肾脏中FIB的含 量，同时可能与部分患儿患病初期积极应用肝素 抗凝治疗，延缓组织纤维化进展有关 ^[19] 。

综上所述，在肾病综合征患儿中，血清TC、 non-HDL-C、LDL-C参与及促进肾小球硬化的发生， non-HDL-C、LDL-C对评估肾小球硬化的风险有重 要意义。若口服足量激素4周内尿蛋白持续不转 阴，non-HDL-C在预测肾小球硬化的风险中意义更 大。non-HDL-C明显增高，应高度警惕FSGS的可 能，需尽早行肾穿刺活检术，以尽快明确病理类 型，指导临床治疗。目前尚无充分证据证明血浆 中FIB的高低与肾小球硬化有直接关系，不能以 血浆FIB的含量来评估或预测肾小球硬化的风险。 检测non-HDL-C无需空腹采血，也不受高TG的 影响，只需要测定TC和HDL-C即可计算出non- HDL-C，方法简单，有较好的临床应用价值。因此， 在肾病综合征早期，应密切关注non-HDL-C的变 化，以达到早期预防的目的。

志谢：感谢郑州大学第一附属医院小儿内科、 肾病病理室及所有支持本研究的患儿、家长、同 学和各位老师。