特发性中枢性性早熟（ICCP）男孩青春期发 育性征较隐蔽，往往都在变声或者出现胡须时才 被发现，而这时患儿骨龄往往超前明显，失去单 独应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治 疗的时机，同时其中一部分患儿本身身材偏矮小， 从而最终成年身高受损明显。针对这部分患儿多 采用重组人生长激素（rhGH）治疗或者GnRHa 联合 rhGH 治疗，但这两种治疗方案费用昂贵， 治疗操作不便，治疗痛苦较大，临床应用明显受 限。陈少科等[1] 研究发现，采用 GnRHa 治疗的 ICCP 女孩终身高与初始身高、预测身高、骨龄等 有关。故此，如何在身高增长的情况下延缓骨的 老化，对改善骨龄大于 13 岁且身材偏矮小的 ICCP 男童的成年身高至关重要。随着芳香化酶抑制剂 （aromatase inhibitors, AIs）的问世，发现 AIs 可通 过与芳香化酶结合使其失去活性，从而阻断雄激 素向雌激素的转化，使得雌激素在骨组织中的浓 度降低，延缓骨骺闭合，减缓骨的老化。已有研 究应用第三代 AIs 来曲唑治疗 McCune-Albright 综 合征（MAS）所致的性早熟，取得满意的效果[2]。 而来曲唑治疗 ICCP 相关研究极少。故此本研究采 用来曲唑口服 6 个月治疗骨龄超过 13 岁且身材偏 矮小的 ICCP 男童，观察该治疗方案对骨龄、预测 成年身高等的影响及其不良反应发生的情况，现 报道如下。

1　资料与方法 1.1　研究对象

2010 年 6 月至 2013 年 3 月间在我院就诊的 诊断为 ICCP 男童 81 例，首先采用完全随机的方 法随机产生 20 名入选者，再采用区组随机方法将 20 名患者随机分为 2 组，即来曲唑治疗组和对照 组，每组 10 名。对照组定期观察，不予任何药物 治疗。入选条件：诊断符合现行 ICCP 标准[3]；男性； 年龄 9.0~10.5 岁之间；骨龄 13~14 岁；身高在同 龄男童身高的 -1.5 ~ -1.8 SD 之间；预测成年身高 不足 160 cm；垂体 MRI 扫描未见异常；排除合并 生长激素缺乏症、甲状腺疾病、严重营养不良和 严重肝肾、心脏疾病者。两组男童入组时基础促 黄体生成素峰值均超过 5 mIU/mL，基础促黄体生 成素 / 卵泡刺激素比值均大于 0.6，因此，均未予 行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。两组 儿童在年龄、骨龄、生长速率、身高标准差积分 （HtSDS）、睾丸容积阴毛分期、遗传身高等方面 差异无统计学意义（表 1）。

表 1(Table 1)

表 1　两组男童治疗前各项参数比较 [ x±s，例（%） 注： Y 表示有突变；ND 表示未见突变；－表示信息不详。

表 1　两组男童治疗前各项参数比较 [ x±s，例（%）

1.2　治疗方案

在确定治疗方案前均充分告知患儿家长患儿 目前病情、治疗方案、药物应用现状、药物使用 不良反应、疾病预后等情况，征得患儿家长同意 并签署知情同意书。来曲唑治疗组采用来曲唑口 服，剂量为 2.5 mg/(m² · d)，每日 1 次 ^[4]（药品批号 H19991001，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公 司），同时给予螺内酯口服，剂量为 1 mg/(kg · d)， 分 2~3 次服用^[5] （药品批号 H32020077 ，生产厂家： 江苏正大丰海药业），治疗疗程 6 个月。

1.3　观察指标

在治疗过程中每月监测身高、体重、性征发 育情况和药物不良反应。来曲唑治疗组每 1~2 个 月行血常规、肝功能、肾功能、血脂、电解质、 凝血功能等检查。两组患儿在入组时和 6 个月后 均行骨龄、血常规、肝功能、肾功能、电解质、 血糖、血脂、凝血功能、促黄体生成素、卵泡刺 激素、睾酮、孕酮、雌二醇、脱氢表雄酮等检查； 身高标准差参照中国 0~18 岁儿童青少年生长图^[6]； 身高和体重测定每月固定由同一人同一测量工具 检测，连续测量 3 次，取平均值；睾丸容积和阴 毛分期由 2 名内分泌科专科医师分别评定，其中 睾丸容积系采用 Prader 睾丸模型比对所得；由专 人采用 TW3 方法评定骨龄和预测身高。

1.4　统计学分析

采用 SPSS 16.0 统计软件包进行分析。计量数 据采用均数 ± 标准差（x±s）表示，组间比较采 用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计 数资料用例数（%）表示，组间比较采用χ 2检验。 P<0.05 表示差异有统计学意义。

2　结果 2.1　两组男童生长速度、身高、睾丸容积和阴毛分期的比较

试验开始 6 个月后两组男童骨龄较入组时 均增加，但来曲唑组男童骨龄较对照组增长缓慢 （t=-3.792，P=0.012）。6 个月后两组儿童预测 成年身高标准差积分（PAHtSDS）较入组时显著 升高（P<0.05），且来曲唑组男童较对照组男童 PAHtSDS 亦显著升高（t=3.451，P=0.023）。两组 睾丸容积在试验 6 个月后较试验开始时均增大， 但差异无统计学意义（对照组t=0.580，P=0.576； 来曲唑组t=0.661，P=0.527）；6 个月后两组间比 较差异亦无统计学意义（t=0.164，P=0.873）。试 验 6 个月后两组阴毛分期、HtSDS 、生长速率比较 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。

Table 2">Table 2">Table 2">表 2(Table 2">Table 2">Table 2">Table 2)

表 2　6 个月后两组男童生长速度、骨龄、身高、睾丸容积和阴毛分期的比较　 ［ x±s，例（%）；n=10］ 注：a 为与对照组同时间点比较，P<0.05；b 为与同组入组时比较，P<0.05。

表 2　6 个月后两组男童生长速度、骨龄、身高、睾丸容积和阴毛分期的比较　 ［ x±s，例（%）；n=10］

2.2　两组男童性激素水平的比较

试验开始 6 个月后两组男童睾酮较治疗前均 显著升高（对照组t=2.983，P=0.040，来曲唑组 t=4.415，P=0.007），且来曲唑组男童睾酮较同 期对照组男童显著升高（t=3.337，P=0.029）。6 个月后两组男童脱氢表雄酮均较治疗前显著升高 （对照组t=3.333，P=0.031，来曲唑组t=3.500， P=0.021），但两组间比较差异无统计学意义 （t=0.425，P=0.682）。试验开始 6 个月后两组间 促卵泡刺激素、促黄体生成素、孕酮、雌二醇、 雄烯二酮比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见 表 3。

Table 3">表 3(Table 3">Table 3)

表 3　两组男童性激素水平比较　（x±s；n=10） 注：a 为与对照组同时间点比较，P<0.05；b 为与同组入组时比较，P<0.05。

表 3　两组男童性激素水平比较　（x±s；n=10）

2.3　来曲唑组不良反应监测情况

口服来曲唑 6 个月过程中，患儿均无多毛、 严重痤疮、恶心、头疼、骨痛、潮热、肥胖、高血压、 乏力、皮疹等情况出现，定期监测血糖、血脂、 电解质、肝功能、肾功能、凝血功能等均正常。

3　讨论

已知芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶， 主要作用是催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌 二醇。AIs 通过与芳香化酶结合使其失去活性，从 而阻断雄激素向雌激素的转化，使得雌激素在骨 组织中的浓度降低，延缓骨骺闭合，使生长落后 的儿童和青少年的最终身高增加。已有研究在先 天性肾上腺皮质增生症、MAS^{[2, 7]}、特发性矮小^[4]、 睾丸毒症^[7] 等疾病中应用 AIs 可显著改善患者身 高。其中来曲唑、阿那曲唑是第 3 代的 AIs，具有 高效、可逆、安全的特点。Hero 等^[4] 的研究显示， 来曲唑治疗 2 年后儿童骨龄增长较对照组缓慢， 而生长速率、进入青春期的比例两组间比较无显 著差异；来曲唑治疗结束时未出现青春期发育患 者的促黄体生成素、促卵泡刺激素、睾酮、雌二醇、 胰岛素样生长因子-1 和抑制素 B 与对照组比较均 无显著差异，而来曲唑治疗过程中进入青春期发 育者来曲唑组睾丸体积、Tanner 分期、促黄体生 成素、促卵泡刺激素、睾酮均高于对照组，特别 是睾酮水平超生理量。另 Mauras 等^[8] 就青春期生 长激素治疗的儿童应用第 3 代 AIs 阿那曲唑而开展 的一项多中心随机对照研究发现阿那曲唑组骨龄 进展明显落后于安慰剂组，预测成年身高的改善 明显高于安慰剂组，治疗 1 年阿那曲唑组睾酮水 平明显高于安慰剂组，但在 2 年、3 年时睾酮水平 两组间比较无显著差异。整个治疗过程中雌二醇、 雌酮、性征发育水平两组无显著差异。Feuillan 等^[2] 应用来曲唑治疗 9 例 MAS 性早熟儿童，经 1~3 年 的治疗后患儿骨龄均得到明显抑制，阴道出血减 少或停止。本研究发现在骨龄大于 13 岁且身材矮 小的 ICCP 男童中应用来曲唑，能够明显延缓患儿 骨龄的增长，同时来曲唑的应用对患儿青春期发 育过程快速增长的生长速度并无影响，从而可明 显改善男童 PAHtSDS，这与现有研究相一致^{[4, 9]}。 同时本研究还发现来曲唑组和对照组男童睾丸容 积在试验开始 6 个月后均随着青春期发育进程而 增大，但两组间无显著差异，同时阴毛发育在两 组间亦无显著差异，这说明来曲唑治疗并不会影 响男童的性征发育进程，故此来曲唑的应用不会 引起男童青春期进展过快或者青春期过早结束。 同时本研究还发现，促黄体生成素、促卵泡刺激 素、孕酮、雌二醇、雄烯二酮在试验开始 6 个月 后来曲唑组和对照组之间无显著差异，两组睾酮 和脱氢表雄酮水平均较治疗前显著升高，但两组 间脱氢表雄酮水平无显著性差异，而来曲唑治疗 组睾酮较对照组显著升高，这与已有 AIs 相关研究 相一致^[6]。睾酮升高的原因考虑与 AIs 应用阻断了 雄激素向雌激素的转换，导致雄激素堆积有关。 而超生理量的睾酮对男童的身体也有着不良作用， 故此如何在来曲唑应用过程中保持睾酮在适当水 平也是该药应用需要考虑的问题。本研究中来曲 唑治疗组男童睾酮升高程度较同期对照组显著升 高，但其水平尚处于正常生理水平范围内，这与 本研究同时使用雄激素抑制剂螺内酯可能有关。 本研究来曲唑治疗6 个月的过程中，患儿均无多毛、 严重痤疮、恶心、头疼、骨痛、潮热、肥胖、高血 压等不良反应出现，血糖、血脂、肝肾功能、电解质、 凝血功能均正常。文献报道在儿童中应用 AIs 治疗 其不良反应极少，主要表现为肝酶异常^[2]。

因此，对骨龄大于 13 岁且身材偏矮小的 ICCP 男童应用来曲唑治疗能够在不影响生长速度、青春 期发育进程的情况下显著延缓骨龄增长，改善其预 测成年身高，而且口服来曲唑 6 个月未发现明显不 良反应。但来曲唑长期治疗的疗效、不良反应等情 况还需要大样本多中心的研究进一步证实。