患儿，女，2 岁 8 个月，因无故哭闹伴言语减 少 10 余天入院。患儿于 10 余天前出现阵发性无 故异常哭闹，发脾气，纳差，有时将手放入口鼻中。 有时在地上打滚，可持续约半小时，不易安抚， 缓解后患儿思睡，每日发作 2~3 次。伴发与人交 流减少，反应减低，语言减少，仅能说简单词句。 语速正常，无答非所问。病初未予特殊处理，语 言减少渐加重，甚至不说话。病程中患儿无发热， 无咳嗽喘气，无抽搐发作，无明显意识障碍，无 皮疹，无呕吐。病前两周有上呼吸道感染史。既 往体健，无特殊疾病史，无肝炎、结核、疫区疫 水接触史。无毒物及放射性物质接触史。无外伤 史及药物过敏史。患儿系第 1 胎第 1 产，足月剖 腹产出生，出生时无窒息史。生长发育史正常。 预防接种按时完成。

入院体查：神志清楚，精神一般，反应较同 龄儿稍差，与人无眼神交流，双侧瞳孔等大等圆， 直径 3 mm，对光反射存在，心肺听诊无异常，腹 平软，肝脾肋下未触及。颅神经正常，四肢肌力 肌张力正常，双侧膝腱、跟腱反射对称引出，无 踝阵挛，巴氏征阴性。

入院后考虑诊断为“病毒性脑炎，急性播散 性脑脊髓炎？”，给予抗感染和抗病毒治疗，并 完善辅助检查。血常规无异常，CRP 及血沉正常， 甲状旁腺素、甲状腺素功能正常，血糖、血氨正 常，尿常规正常，肝肾功能、电解质钠、钾、氯、 钙正常，血培养阴性，EBV-IgG 抗体阴性，呼吸 道病原支原体、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副 流感病毒阴性。血脂检查：甘油三脂 1.73 mmol/L、 总胆固醇 6.35 mmol/L、高密度脂蛋白 1.49 mmol/L、 低密度脂蛋白 4.2 mmol/L，均在正常范围内。血乳 酸、丙酮酸正常。心电图示窦性不齐，ST 段轻度 改变。颅脑 MRI 扫描未见明显异常。脑电图检查 示背景波为较弥漫性混合慢波。病程第 18 天腰穿 脑脊液检查：无色清亮，细胞数 7×106/L，蛋白 0.17 g/L，葡萄糖 2.84 mmol/L，氯化物 118.6 mmol/L， 提示脑脊液常规生化均正常，脑脊液细菌学培养 阴性，于病程第 18 天患儿出现吞咽困难，时有流 涎，仅能喝牛奶，声嘶，手不自主搓纸样动作。 伴有睡眠增加，嗜睡，睡眠不安，睡眠中时有翻身。 于病程第 19 天给予丙种球蛋白冲击治疗两天后， 患儿开始说简单的话，如“爷爷”“要尿尿”等， 但说话不清楚，反应慢，面部无表情，有时无意 识缓慢点头。病程第 22 天晚上患儿哭闹明显，此 后患儿哭闹较前稍有好转，但再次出现不语，常 刻板地把手放鼻子里后再放进嘴里。于病程第 30 天复查脑脊液常规示细胞数 8×106/L，生化检查正 常，脑脊液寡克隆区带阳性。考虑自身免疫性脑 炎可能性大，行血和脑脊液抗 N-甲基-D-天冬氨 酸受体（NMDAR）抗体检测均为阳性。血氨基酸、 尿有机酸及脂肪酸代谢病等筛查均无异常。行胸 腹部 CT 扫描示右肾小结石，胸腹部未见明显占位 性病变。查甲胎蛋白、癌胚蛋白、β-HCG 人绒毛 膜促性腺激素均阴性。脑脊液人绒毛膜促性腺激 素亦阴性。诊断为 NMDAR 脑炎。病程第 30 天给 予甲基强的松龙 250 mg 冲击治疗（每周连用 3 d， 共 3 周）。在激素治疗期间患儿出现消化道出血， 给予洗胃、凝血酶原、奥美拉唑、静脉营养等处 理，患儿出血控制。于病程第 54 天再次给予丙种 球蛋白冲击治疗2 d。于病程第59 天患儿好转出院。 出院时患儿精神好转，进食可，无呛咳，异常行 为和刻板动作消失，与人有少许交流，能认识父 母，语言增加，走路步态正常。神志清楚，反应可， 面部表情较前增加，生命体征平稳，心肺腹无异 常，四肢肌张力稍高，肌力正常，腱反射存在， 病理征阴性。出院后继续口服泼尼松，移行减量， 于激素开始治疗后 3 个月停药。自起病后 5 个月 时电话随访，患儿语言完全恢复正常，智力水平 与同龄儿童无明显差别。目前患儿仍在随访中。

讨论：NMDAR 脑炎是 2007 年认识的一种神 经系统免疫性疾病，最初发现于卵巢肿瘤的成年 女性患者^{[1, 2, 3, 4, 5]}，随后临床发现该病也见于不伴肿瘤 的成人及儿童，在患者的血和 / 或脑脊液中存在抗 神经元表面抗原 NMDAR 的抗体。

NMDAR 是一种离子型谷氨酸受体，属于突触 后膜的阳离子通道，广泛分布于海马、前额皮质， 与学习、记忆和精神行为密切相关。该受体的重 要作用为调节突触传递、触发突触重塑以及参与 学习记忆过程，其功能障碍与脑发育、精神行为 异常、药物成瘾、神经退行性变等有关，其在兴 奋性毒性过程中也具有重要作用，可因谷氨酸过 量释放而过度激活，使细胞膜钙离子通透性增加， 细胞内钙离子超载而导致神经元死亡。

抗NMDAR 脑炎的确切发病率尚不清楚， 但随着文献报告的病例数的增加和收集病例时间 的缩短^{[1, 6, 7]}，自身免疫性脑炎发病率比人们初期 的认识明显提高，德国一项回顾性的分析提示抗 NMDAR 脑炎的发病率在不明原因脑炎中占 1% ^[8]， 而美国加利福尼亚脑炎中心临床研究结果表明抗 NMDAR 脑炎的发病率是病毒性脑炎的 4 倍 ^[9]。

抗NMDAR 脑炎临床进程和转归常呈阶段性^[10]。 一部分病人有各种各样的前驱感染症状，包括发 热、头痛、上呼吸道感染症状等。此阶段后数天 或数周患儿出现精神、行为异常、妄想、幻想， 并出现失眠，逐渐进展为意识障碍、癫癎发作、 不自主运动，严重者出现昏迷、呼吸和自主神经 功能障碍。12 岁以下小儿最常见的症状为异常行 为、癫癎发作、异常运动，常发脾气、易激惹、 攻击行为、性格改变，语言功能异常等^[11]。回顾 本例患儿的病史进展与上述文献^[11] 报道非常相似。 本例患儿在上呼吸道感染 2 周后，以行为异常和 语言减少起病，易激惹、不易安抚。与人交流减少， 反应减低，出现重复性语言并进而缄默。约 2 周 后患儿出现吞咽困难、流涎等植物神经功能障碍， 并出现手的不自主动作，伴发嗜睡。明确诊断为 抗 NMDAR 脑炎后，即给予丙种球蛋白以及甲基 强的松龙冲击等免疫治疗，患儿病情逐渐好转。 本例患儿症状的好转顺序亦与症状出现的顺序基 本一致，首先患儿异常行为逐渐消失，人际交往 增加，继而患儿开始讲话，语言逐渐丰富，最后 不自主动作消失。

抗 NMDAR 脑炎脑电图异常几乎见于所有患 儿，表现为弥散性 δ、θ 频率的慢波背景。影 像学检查发现约 50% 成年患者头部磁共振扫描可 发现皮层和皮层下 T2 高信号，另 50% 患者检查 无阳性发现^[1]。儿童患者的 MRI 异常比率更低， 仅 31% 的患儿有异常 MRI 表现^[12]。本例患儿头颅 MRI 扫描正常，脑电图表现为背景波为较弥漫性 慢波，与文献报道一致。Dalmau 等^[13] 报道大部分 抗 NMDAR 脑炎患者脑脊液细胞数增高，蛋白轻 度增加，60% 的患者特异性寡克隆区带阳性，大 部分患者脑脊液抗 NMDAR 抗体阳性。本例患儿 与文献报道不同，本例患儿病程中 2 次脑脊液常 规生化检查正常；而且文献报道本病常伴惊厥发 作，而本例患儿从无抽搐发作。由此进一步表明， 临床抗 NMDA 抗体脑炎表现复杂多样，临床诊疗 活动中应提高警惕、拓宽思路，避免误诊和漏诊。

随着对疾病认识的深入，临床上不伴有肿瘤 性疾病的抗 NMDAR 脑炎患者^{[14, 15]}包括儿童^[16] 和 男性逐渐增加。本例报道的患儿在进行甲基强的 松龙冲击治疗前，也曾进行过全面的肿瘤排查， 结果均为阴性。但有些患者在患抗 NMDAR 脑炎 若干年后发生肿瘤性疾病，因此应每年排查肿瘤 一次^[10]。

无论成年或儿童抗 NMDAR 脑炎的诊断除依 据临床表现外，脑脊液和 / 或血清抗 NMDA 受体 抗体阳性可最终确定诊断。其鉴别诊断包括病毒 性脑炎、精神病初期、边缘叶脑炎等。本例患儿 在脑脊液和血清抗 NMDA 抗体阳性并排除其他疾 病后得以确诊。

目前抗 NMDAR 脑炎的治疗并无标准化的治 疗方案。无论成年或儿童，临床实践研究表明免 疫抑制治疗和肿瘤切除是确实有效的^[10]。一线的 免疫抑制治疗包括皮质激素、静脉用丙种球蛋白 和血浆置换。对于一线药物治疗失败的病例可选 用利妥昔单抗或环磷酰胺^{[17, 18, 19]}。本例患儿在上述 一线药物治疗后，也得到了良好转归，无需二线 药物治疗。

由上可见，本例患儿以无故哭闹伴言语减 少为首发表现，不伴有抽搐和昏迷等脑病表现， 临床表现特别，且患病年龄小，体现了儿童抗 NMDAR 脑炎具有与成人不同的临床表现，也体现 了儿童抗 NMDAR 脑炎与成人患者相似的多样性 和复杂性。