噬 血 细 胞 综 合 征（hemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH），是由 多种致病因素导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬 细胞系统异常增生活化、以及细胞因子风暴形成 引起的多器官炎症反应综合征。该病临床少见， 病情进展迅猛，病死率高^[1]。弥散性血管内凝血 （DIC）是其主要死亡原因之一^[2] 。关于影响 HPS 预后的危险因素分析，较一致的结果为血小板计 数明显降低^{[3, 4, 5, 6]}。凝血功能检测结果既受血小板的影响也是早期发现 DIC 的有效指标，其对 HPS 预 后的影响尚未见报道。本文旨在通过分析该病临 床常用指标，寻找影响 HPS 预后的相关危险因素， 为治疗方案的制定提供依据。 1　资料与方法 1.1　一般资料

为排除不同病因对数据分析的影响，本研究 选取 2010 年 1 月至 2012 年 10 月期间我院收治的 35 例感染相关性 HPS 患儿为研究对象，其中男 21 例，女 14 例，男女比例为 1.5 : 1，发病中位年龄为 2 岁（9 个月 ~14 岁），其中 <1 岁 6 例（17%）， 1 岁 ~ 14 例（40%），3 岁 ~ 9 例（26%），≥ 7 岁 6 例（17%）。 1.2　诊断及纳入标准

所有患儿均符合国际组织细胞协会 HLH-2004 方案诊断标准^[7]。感染相关性HPS 同时满足： （1）无家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,FHL） 家族史；（2）相关基因检测无异常；（3）骨髓检查、 淋巴结活检及影像学检查排除恶性疾病；（4）自 身抗体检查排除自身免疫性疾病。 1.3　统计学分析

采用 SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计学 分析，符合正态分布的计量资料用均数 ± 标准差 （x±s）表示，两组间比较采用t检验；如不符 合正态分布则用中位数（四分位间距）[M（P25,P75）] 表示，组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。计 数资料用率（%）描述，组间比较用 Fisher 确切概 率法（当n<40 或理论频数 <1 时）。P<0.05 为差 异有统计学意义。 2　结果 2.1　临床表现

35 例患儿均出现发热症状（100%），分别有 31 例（89%）、28 例（80%）和 15 例（43%）患 儿表现出肝脏、脾脏和淋巴结肿大，有呼吸道症 状患儿 18 例（51%），有皮肤出血点患儿 12 例 （34%），表现出黄疸患儿 7 例（20%），消化道 出血 6 例（17%）。 2.2　实验室检查

35 例患儿入院时主要实验室检查结果显示： 反应凝血功能的凝血酶原时间（PT）、活化部分 凝血酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）等指 标和 PLT 计数以及反应肝功能损伤的乳酸脱氢酶 （LDH）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、 谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、甘油三 酯（TG）、血清铁蛋白（SF）等指标异常比率均 较高，而粒系和红系减少异常率相对较低，见表 1。

表1(Table 1)

表 1　35 例 HPS 患儿主要实验室检查结果

表1 35 例 HPS 患儿主要实验室检查结果

35 例患儿均进行了骨髓穿刺检查，其中 26 例 （74%）第 1 次骨髓穿刺检查结果以噬血细胞、吞噬红细胞和血小板为主；2 例（6%）第 2 次复查 时发现噬血细胞。7 例（20%）为感染骨髓象。35 例患儿中 31 例（89%）骨髓增生活跃，4 例（11%） 增生低下。 2.4　病原菌分布

35 例患儿中，EB 病毒感染 21 例（60%）， 巨细胞病毒感染 13 例（37%），单纯疱疹病毒感 染 9 例（26%），支原体感染 5 例（14%），衣原 体和风疹病毒感染各 4 例（11%），柯萨奇病毒感 染 1 例（3%）；有 20 例患儿同时存在两种或两种以上病毒感染。行细菌血培养 31 例，2 例为阳性 结果，其中 1 例为嗜麦芽窄食单胞菌阳性，1 例为 人葡萄球菌阳性；7 例行 GM 试验，2 例阳性。 2.5　治疗及转归

35 例 病 例 中，25 例 严 格 按 HLH-2004 方 案^[2] 治疗，其中 3 例死亡，22 例存活，治疗有效 率 88%；10 例除未使用依托泊甙（VP-16）外，其 余治疗方案均按 HLH-2004 方案进行，其中 5 例死 亡，5 例存活，治疗有效率 50%。两种治疗方案比 较，疗效差异有统计学意义（P=0.027）。8 例死 亡病例均于入院早期死亡，中位死亡时间为 4 d（1~ 52 d）。 2.6　不同结局患儿主要指标比较

死亡病例与存活病例主要指标比较显示：未 使用 VP-16 治疗、就诊时即出现 PLT 计数减低及 PT、APTT、FIB 等指标异常者预后不良，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2　不同结局患儿主要指标比较

表 2　不同结局患儿主要指标比较

HPS 分为原发性和继发性。原发性 HPS 为常 染色体隐性遗传。但基因缺陷仅是 HPS 发病的基 础背景，单独的基因缺陷并不足以导致 HPS 发病， 往往由继发因素包括感染、肿瘤、免疫缺陷病及 组织损伤等诱发^[8]。继发性 HPS 病因主要有感染、 恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。不管原发性或继 发性 HPS，感染都是最常见的病因，而感染的病 例又以 EB 病毒感染最多^[9]。本研究35例HPS患 儿中 EBV 感染者有 21 例（21/35，60%），与上 述报道^[9] 一致。

HPS 病情进展迅猛，病死率高。大部分研究 结果显示严重肝功能损伤、PLT 计数降低、低 FIB 血症等指标是影响 HPS 预后的危险因素^{[3, 4, 5, 6]}。本研 究结果显示在疾病早期死亡组和存活组比较，年 龄、就诊时病程、AST、ALT、GGT、LDH、TG、 SF、NK 细胞计数等指标无显著差异，而 PLT 计数、 PT、APTT 及 FIB 等指标有显著差异。分析上述 指标发现这些因素都会影响到凝血功能，而凝血 功能障碍引发的 DIC 也是 HPS 的主要死亡原因之 一^[7]。国内孙雪辉等^[10] 对 11 例 HPS 患者临床特点 进行分析后，发现所有并发 DIC 的患者均死亡。本 研究也显示 8 例死亡病例均因早期并发 DIC 死亡。 因此，早期发现凝血异常，及时纠正，预防 DIC 的 发生可能成为降低本病病死率的重要治疗手段。

HPS 并发 DIC 的机制主要有以下三个方面： （1）PLT 计数减少：PLT 降低的程度与 HPS 预后 密切相关^[11]。HPS 患儿 PLT 减少的主要原因为高 水平细胞因子直接抑制骨髓造血。另外，异常增殖、 活化的巨噬细胞吞噬和引发 DIC 后的消耗都造成 了 PLT 计数减低。（2）肝功能损害^[9]：肝脏是合 成凝血因子的重要场所，除Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ外的所有 凝血因子均在肝脏合成，此外肝脏还合成多种抗 凝血因子和纤溶系统化合物等，因此肝脏在体内 的止凝血过程中起着非常重要的作用。（3）严重 感染：感染时机体产生大量的 IL-1、TNF 等前炎 性细胞因子，直接损伤血管内皮细胞，使内皮下 胶原暴露，从而启动内源性凝血系统；同时损伤 的血管内皮细胞释放的组织因子结合并活化因子 Ⅶ，激活外源性凝血系统，是 DIC 发病的重要机制。

针对以上病因，传统的 DIC 治疗一般包括肝 素抗凝及补充 PLT、凝血因子、FIB 等对症支持治 疗的同时尽快控制原发病，去除诱因。对于 HPS 诱发的 DIC 治疗的关键在于减少炎症因子风暴对 各个脏器的损害，尽早控制 HPS 的发展。血浆置 换法也是快速去除血清中高细胞因子可靠和有效 的治疗方法^[12]。另外，Zhuang 等^[13] 报道使用重组 人Ⅶ a 因子可快速纠正 DIC，减少出血并为治疗原 发病争取时间。最近有研究报道了 1 例使用重组 人血栓调节蛋白（r-TM）+VP-16 治疗 HPS 诱发的 DIC ^[14] 。r-TM 作为一种新的抗凝剂，临床试验显示 疗效优于肝素，在日本被广泛用于 DIC 治疗。 本研究中使用 VP-16 和未使用 VP-16 的病例 比较，使用VP-16 治疗有效率明显高于未使用患儿。 VP-16 为细胞凋亡的启动剂，对单核细胞性和组织 细胞性疾病具有高度活性，通过诱导异常增殖的 组织细胞凋亡达到降低 HPS 患者血清细胞因子水 平的作用。VP-16 于 1980 年开始用于 HPS 的治疗， 取得了较好的疗效，在 HLH-2004 方案中将其提前 到了治疗开始，即患者 WBC 及 PLT 计数无明显降 低的情况下就开始应用^[15]。国内李小琳等^[16] 研究 结果也显示未使用 VP-16 或诊断后 4 周再使用， 患儿死亡风险大大增加，故建议早期应用。

综上，本研究结果显示 DIC 仍是 HPS 患儿死 亡的主要原因，但一直以来对于并发 DIC 后的治 疗并没有新的突破，那么及早发现并预防 DIC 的发生便成为降低 HPS 病死率的重要治疗手段。本 研究结果提示可将凝血功能监测作为常规检查手 段，积极纠正凝血异常，严格按照 HLH-2004 方案 治疗 HPS，将对改善 HPS 临床预后发挥重要作用。