大部分支气管哮喘（哮喘）患儿经过规范吸 入糖皮质激素均能得到理想控制^[1]，但合并反复 呼 吸 道 感 染（recurrent respiratory tract infections, RRTIs）的哮喘患儿容易因为急性呼吸道感染而诱 发或加重哮喘症状，从而使哮喘长期停留在部分 控制或未控制状态。因此，哮喘合并 RRTIs 的患 儿除了进行规范化的哮喘治疗外，有效防治 RRTIs 也是哮喘治疗成功与否的关键之一。

RRTIs 是儿科一种常见的临床现象 ^[2]，研究表 明反复呼吸道感染与人 β-防御素-1（hBD-1）、 免疫球蛋白水平有关^{[3, 4, 5, 6]}。细菌溶解产物是 8 种细 菌的冻干溶解物，目前国内外研究证实其对 RRTIs 是有疗效的，但用药方案疗程仍未统一^[7]，而且 研究期限多数为 6 个月^[8]，对于 RRTIs 患儿观察 时间较短。本研究采用随机、双盲法将 2011 年 1~12 月在我院收治的 62 例哮喘合并 RRTIs 患儿分 成 2 组，在进行规范吸入糖皮质激素治疗的同时 给予细菌溶解产物或安慰剂后，观察两组患儿临 床疗效和治疗 6 个月后、12 个月后 hBD-1、IgA、 IgG、IgM 水平及可能出现的不良反应，探讨细菌 溶解产物治疗哮喘合并 RRTIs 的有效性、安全性 及其可能的原因。 1　资料与方法 1.1　研究对象及纳入排除标准

选取 2011 年 1~12 月在广州市越秀区儿童医 院呼吸科住院及门诊就诊的哮喘合并 RRTIs 患儿 为研究对象。

纳入标准：（1）年龄 1~12 岁。（2）所有 患儿均符合哮喘诊断标准^[1] 且处于哮喘非急性 发作期，规范吸入糖皮质激素治疗至少 3 个月。 （3）符合 RRTIs 诊断标准^[9] ，具体如下：RRTIs 指 1 年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁， 超出正常范围，其中，①反复上呼吸道感染次数 两次感染间隔时间至少 7 d 以上；②若上呼吸道感 染次数不够，可以将上、下呼吸道感染次数相加， 反之则不能。但若反复感染是以下呼吸道为主， 则应定义为反复下呼吸道感染；③确定次数须连 续观察 1 年；④反复肺炎指 1 年反复患肺炎≥ 2 次， 肺炎须由肺部体征和影像学证实，两次肺炎诊断 期间肺炎体征和影像学改变应完全消失。

排除标准：（1）对细菌溶解产物成分过敏者； （2）检测前 3 个月内接受过输血或免疫调节剂治 疗者；（3）正接受皮质激素或其他免疫抑制剂治 疗者；（4）患急性发热性疾病者；（5）不能整 粒吞服细菌溶解产物胶囊者。 1.2　实验分组

本研究采取随机、双盲、安慰剂对照试验。 药物由 1 名不参加临床观察的药师专职负责管理， 由该药师将细菌溶解产物（瑞士欧姆制药有限公司 OM PHARMA，进口药品注册证号：S20100063， 规格 3.5 mg/ 粒）及安慰剂分别按 6 盒一组予以电 脑随机编号。入选病例通过电脑随机编号后给予 相应编号的药物治疗。细菌溶解产物及安慰剂外 观、颜色及味道一致，参与临床观察的医师及患 儿均不知道所属治疗组别。入选病例试验观察期 间均继续进行规范的吸入糖皮质激素治疗。

入选总病例数 62 例，细菌溶解产物及安慰剂 组各 31 例。其中细菌溶解产物组男 11 例，女 20 例，年龄 4.5±0.7 岁；安慰剂组男 12 例，女 19 例， 年龄 4.5±0.6 岁。分别给予细菌溶解产物或安慰 剂治疗，药物用法参考 Gutierrez-Tarango 等 ^[10] 研究， 具体如下：试验开始后第 1~3 个月，第 7~9 个月， 每月前 10 d 服用，均为每日早晨空腹整粒胶囊吞 服，每日 1 次，其余时间停用。随访观察时间为 12 个月，试验开始后第 1~3 个月每 2 周复诊 1 次， 第4~6个月每4周复诊1次，第7~9个月每2周 复诊 1 次，第 10~12 个月每 4 周复诊 1 次。每次 复诊医生均要通过医院电脑信息系统查询试验期 间患儿因急性呼吸道感染而门诊就诊或住院的情 况；患儿家长需日常记录可能出现的不良反应并 在复诊时交复诊医生。本研究获医院伦理委员会 批准并获得家长书面知情同意。 1.3　血清制备

治疗前、治疗 6 个月、治疗 12 个月后均空 腹采集静脉血 5 mL，肝素抗凝，2 500 r/min 离心 5 min，分离出血清，置于 -20℃冰箱保存。 1.4　血清中各指标浓度测定

应用酶联免疫吸附法检测血清中hBD-1 浓度， 试剂盒选用美国 ADL 公司的 hBD-1 酶联免疫分析 试剂盒。应用免疫比浊法测定血清 IgA、IgG、IgM浓度，试剂盒选用上海复星长征医学科学有限公 司的 IgA、IgG、IgM 测定试剂盒。应用酶速率法 测定尿素（UREA）浓度，试剂盒选用北京科美生 物技术有限公司的 UREA 测定试剂盒。应用速率 法测定丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度，试剂盒选 用上海复星长征医学科学有限公司的 ALT 测定试 剂盒。 1.5　统计学分析

采用 SPSS 17.0 统计软件对数据进行统计学分 析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两 样本均数比较应用t检验，多组样本均数比较应用 方差分析（F检 验 ），P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　两组哮喘合并 RRTIs 患儿治疗前后呼吸道感 染次数比较

治疗前两组间呼吸道感染次数比较差异无统 计学意义（P>0.05）。治疗 6 个月和治疗 12 个月 后，与安慰剂组比较，细菌溶解产物组患儿的呼 吸道感染次数均减少（均P<0.05）。与治疗前比较， 细菌溶解产物组在治疗 6 个月和治疗 12 个月后呼 吸道感染次数均减少（均P<0.05）；与治疗 6 个 月后比较，细菌溶解产物组在治疗 12 个月后呼吸 道感染次数差异无统计学意义（P>0.05）。而安慰 剂组在治疗前后呼吸道感染次数比较差异无统计 学意义（P>0.05）。见表 1。

表1(Table 1)

表 1　两组哮喘合并 RRTIs 患儿治疗 12 个月前后呼吸道感染次数比较　（n=31，x±s）

表1 两组哮喘合并 RRTIs 患儿治疗 12 个月前后呼吸道感染次数比较　（n=31，x±s）

标浓度比较 两组患儿治疗前hBD-1、IgA、IgG、IgM、 UREA 和 ALT 浓度基础值比较差异均无统计学意 义（均P>0.05）。与安慰剂组比较，细菌溶解产 物组在治疗 6 个月和 12 个月后 hBD-1、IgA、IgG 浓度均有升高（均P<0.05），而 IgM、UREA 和 ALT 浓度差异均无统计学意义（均P>0.05）。 与治疗前比较，细菌溶解产物组在治疗6 个月和12 个月后hBD-1、IgA、IgG 浓度均升高 （均P<0.05）；与治疗 6 个月后比较，细菌溶解 产物组在治疗12 个月后hBD-1、IgA、IgG 浓度 差异均无统计学意义（均P>0.05）。而细菌溶解 产物组 IgM、UREA 和 ALT 浓度及安慰剂组血清 各指标浓度在治疗前后差异均无统计学意义（均 P>0.05）。见表 2。

表 2(Table 2)

表 2　两组哮喘合并 RRTIs 治疗前后血清各指标浓度比较　（n=31，x±s）

表 2　两组哮喘合并 RRTIs 治疗前后血清各指标浓度比较　（n=31，x±s）

共有 3 例患儿出现临床不良反应事件，其中 细菌溶解产物组 2 例，腹痛 1 例，便秘 1 例；安 慰剂组 1 例，表现为腹痛。不良反应程度均较轻， 不需特殊处理，无 1 例患儿因不良反应而退出。 3　讨论

哮喘是儿童常见的慢性呼吸道疾病之一，儿 童又是 RRTIs 的高发人群，目前研究显示感染能 诱发或加重哮喘的发生和发展^{[11, 12, 13]}，RRTIs 与哮 喘病情的严重程度也密切相关^{[14, 15]}。使用免疫调节 剂能否调节哮喘合并RRTIs 患儿的机体免疫功能， 从而预防 RRTIs 的发生，是目前临床上值得探讨 的问题。国外系统回顾分析研究显示，细菌溶解 产物能有效减少儿童 RRTIs 的次数^[16]。本研究的 结果也显示，哮喘合并 RRTIs 患儿口服细菌溶解 产物能使治疗后 6 个月及 12 个月与治疗前比较， 呼吸道感染次数明显减少。

有关细菌溶解产物防治儿童 RRTIs 的作用机 制目前尚未完全明确。hBD-1 是机体的一类重要的 固有免疫分子，其不但在固有免疫中发挥着重要 的作用，在获得性免疫方面也可通过对树突状细 胞和 T 细胞的趋化发挥着更为重要的作用^{[17, 18]}。 目前细菌溶解产物的药理学特性显示可以启动固 有免疫和提高获得性免疫应答^[7]。本研究结果也显 示，服用细菌溶解产物后的 6 个月及 12 个月 hBD-1、IgA、IgG 浓度均升高，提示哮喘合并 RRTIs 患 儿的机体免疫功能有所提升，这或许是该类患儿 RRTIs 次数减少的机制之一。

国外也有使用细菌溶解产物不同于本研究疗 程的方案来辅助治疗儿童喘息的研究^[19]，每月连 服 10 d，仅连用 3 个月，观察 1 年后显示呼吸道 感染次数减少。本研究显示，药物治疗 12 个月后 hBD-1、IgA、IgG 和 IgM 浓度以及临床疗效与治疗 6 个月后比较差异均无统计学意义，是否说明 1 年 内无需服用 6 个月就可以达到减少呼吸道感染次 数的目的，今后将进一步研究细菌溶解产物使体 内 hBD-1、IgA、IgG 浓度升高维持的时间。

本研究结果显示，细菌溶解产物组不良反应发生率与安慰剂组比较无明显差异，用药前后患 儿肝功能、肾功能等生化指标均无明显变化。

综上所述，儿童哮喘合并 RRTIs 患儿在规律 吸入糖皮质激素的基础上，使用细菌溶解产物可 提高hBD-1、IgA、IgG 水平，从而提升机体免疫功能， 减少呼吸道感染的次数，具有有效性和安全性。