虽然迷走神经刺激术、外科手术不断深入， 新型抗癫癎药不断问世并应用于临床，仍然有 20％ ~30％癫癎患者的发作难以控制 ^[1]，发展成难 治性癫癎。生酮饮食（ketogenic diet,KD）是一种 高脂肪、低碳水化合物和限制蛋白质的饮食，它 被发现对难治性癫癎病人有效^[2]。经典的 KD 是脂 肪和蛋白质、碳水化合物比例为 4 : 1。该方法用于 治疗难治性癫癎已超过 90 年的历史，是治疗难治 性癫癎的有效方法之一。虽然 KD 抗癫癎的机制至 今还不完全明确，但是其有效性和安全性已得到了公认。 视频脑电图（V-EEG）是癫癎最有效的辅 助诊断工具，结合多种诱发方法，至少可在 80％ 的癫癎患者中发现异常的过度放电^[3]，治疗前后脑 电图变化有助于判断 KD 治疗的效果。目前，国内 研究多集中于 KD 治疗对临床发作的疗效及不良反 应的评估，而对 KD 添加治疗对难治性癫癎患儿脑 电图及认知功能的影响研究较少，本研究旨在确 认 KD 治疗的临床疗效并观察对患儿脑电图及认知 功能的影响。 1　资料与方法 1.1　研究对象

2012 年 8 月至 2013 年 8 月在郑州大学第三附 属医院（河南省妇幼保健院）儿童康复科接受 KD （广州金酮公司提供健酮系列产品）添加治疗的 难治性癫癎患者。入组标准：（1）符合药物难治 性癫癎的诊断标准（ILAE 2010）：先后正规使用 两种以上的一线抗癫癎药，单药或联合，且所用 抗癫癎药均已达到最大耐受剂量，疗程适当而疗 效不佳者；（2）年龄：6 个月至 6 岁；（3）发作 频繁（平均 1 月发作≥ 4 次）；（4）既往（最近 12 周以内）未接受过 KD 治疗；（5）家属要求或 同意 KD 治疗并签署知情同意书。排除标准：患有 严重消化、心血管、呼吸、泌尿系统疾病、肝脏 疾病或代谢性疾病，不适合 KD 治疗者；剧烈呕吐； 发热或感染性疾病活动期；先天性免疫缺陷病及 有 KD 治疗禁忌证者。

经筛选共 20 名患儿陆续入组，并接受随访。 其中男 14 例，女 6 例，年龄 7~61 个月，中位年 龄 42.5 个月。KD 治疗前病程 7~60 个月，中位数 是 11.5 个月。癫癎发作类型包括痉挛、阵挛、强 直、强直阵挛、肌阵挛、典型失神和部分性发作 等。所有患儿均进行头颅影像学检查，无异常 7 例， 异常者 13 例，其中巨脑回畸形 1 例，灰质异位 1 例， 脑发育不良 6 例，颅内囊肿 1 例，皮层及皮层下 软化灶 4 例。20 例患儿经 Gesell 发育量表检查有 19 例精神运动发育迟缓。 1.2　KD 治疗

入院后 KD 治疗团队（由营养师、临床医生 及护士组成）对入组患儿家属进行 KD 治疗相关培 训，并完善相关检查：血、尿、粪三大常规；肝、 肾、心功能、血脂；心电图；24 h V-EEG；泌尿 系彩超；尿气相色谱质谱分析；Gesell 发育量表检 查。KD 治疗的前 3 个月，对原有抗癫癎药物的种 类和用量不作调整。适合 KD 治疗患儿均住院观察 7~10 d，KD 配制由营养师按照经典 KD 方案，脂 肪和蛋白质、碳水化合物比例为 4 : 1，热卡约为根 据患儿年龄及理想体重所需总热量的 80%，活动 量大的患儿可适当增加热卡。采取禁食 24~48 h， 监测血酮、血糖（每 6 h 由护士采患儿指尖血，用 血酮、血糖试纸测量 1 次），当血糖低于 2.1 mmol/L 时给予橙汁，当血酮达到 3 mmol/L 时可提前结束禁 食，开始 KD 治疗。KD 治疗期间记录癫癎发作类型、 发作次数及不良反应。血酮值稳定（3~4 mmo/L） 后出院。患儿家属记录癫癎日记，每天监测尿酮， 每周监测血酮 1 次，定时随访，并于 KD 治疗后 3、6、9 个月于我院复诊，复查肝肾功能、血脂、 24 h V-EEG、Gesell 发育量表检查。所有患儿均坚 持 KD 治疗不少于 3 个月。 1.3　疗效评估

（1）比较 KD 治疗前及 KD 治疗后 3、6、9 个月癫癎临床发作频率，参照 Engel 分级^[4]：I 级 （完全控制）：无发作；II 级（显著有效）：发 作减少≥ 90% 但 <100％；III 级（有效）：发作 减少≥ 50% 但 <90％；IV 级（无效）：发作减少 <50%。总有效率为（完全控制 + 显著有效 + 有效） 除以病例总数乘以 100%。

（2）比较 KD 治疗前及 KD 治疗后 3、6、9 个月 24 h V-EEG 癫癎样波减少的程度，共 4 个等 级。a 级（完全控制）：无癫癎样波；b 级（显著 有效）：癫癎样波减少≥ 75%；c 级（有效）：癫 癎样波减少≥ 50%；d 级（无效）：癫癎样波减少 <50%。总有效率为（完全控制 + 显著有效 + 有效） 除以病例总数乘以 100%。

（3）进行认知功能的评定。比较 KD 治疗前 及治疗后 3、6、9 个月 Gesell 发育量表：总发育 商及适应性、大运动、精细动作、语言、个人 -社交五大能区发育商）。总发育商共 6 个等级： >85、76~85、55~75、40~54、25~39、< 25。 等 级 不变为认知功能无变化；提高一个等级为认知功 能改善；提高两个等级为显著改善；降低一个等 级为加重。分别对五大能区发育商 KD 治疗前、 KD 治疗后 3、6、9 个月两两比较，观察 KD 治疗主要改善能区。 1.4　统计学分析

数据采用 SPSS 17.0 统计软件进行统计学分 析。计数资料以例数（%）表示，计量资料以均数 ± 标准差（x±s）表示，多组间计量资料的比较 采用单因素方差分析，以 LSD-t法进行组间两两比 较，P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果

2.1　临床疗效

20 例 KD 添加治疗的难治性癫癎患儿中，KD 治疗维持 3、6、9 个月者分别为 20 例（100%）、 12 例（60%）、11 例（55%）；KD 治疗后 3~6 个 月内 4 例临床无效停止（其中 2 人 EEG 改善）， 3 例拒食停止治疗（其中 2 例临床有效），1 例死 亡。KD 治疗后 6~9 个月内 1 例无效，停止治疗。 KD治疗后不同时间癫癎患儿临床疗效情况见表1。

表1(Table 1)

表 1　KD 维持不同时间癫癎患儿临床疗效情况　（n=20）

表1 KD 维持不同时间癫癎患儿临床疗效情况　（n=20）

本研究 KD 治疗有效共 13 人，均于 KD 添加 治疗 4 周内起效，1 周内起效显著。KD 治疗 1、2、 3、4 周累积起效者分别为 6 例、10 例、12 例、13 例； 发作累积缓解率为 46%、77%、92%、100%。完 全控制发作者共 6 例，4 例于 KD 治疗 3 个月内发 作完全停止，其中 1 周内者 1 例。 2.3　KD 治疗不良反应

消化系统不良反应 6 例（恶心呕吐 1 例，腹 泻 2 例，便秘 3 例），上呼吸道感染 1 例，低血 糖 1 例，拒食 2 例。不良反应均较轻微，为一过性， 给予对症处理后缓解。 2.4　血生化指标的变化

血甘油三脂、胆固醇在 KD 治疗 3、6、9 个 月时较入组前有所增高，但均维持在正常范围， 无高脂血症发生。1 例出现低血糖，仅表现在开始 生酮饮食 1 周内。 2.5　24 h V-EEG 监测结果

20 例癫癎患儿中，EEG 监测显示无一例癫癎 样波减少达 a 级（完全控制），EEG 改善共 8 人， 总有效率 40%。KD 治疗 3 个月时 3 例 EEG 改善， 其中1例b级，2例c级；KD治疗后3~6个月内 2例EEG改善（1例达b级，1例达c级），但临 床无效而停止 KD 治疗。KD 维持治疗 6 个月的 12 例患儿中，5例EEG改善，其中1例b级，4例c 级；KD 维持治疗 9 个月的 11 例患儿中 6 例有效， 其中2例b级，4例c级。见表2。

表 2(Table 2)

表 2　KD 维持不同时间对患儿 EEG 结果的影响　（例）

表 2　KD 维持不同时间对患儿 EEG 结果的影响　（例）

本研究整个治疗过程中，20 例患儿 EEG 癫癎 样波减少程度 b 级者共 3 例，其中临床疗效达 I 级、 II 级、IV 级者各 1 例；癫癎样波减少程度 c 级者 共 5 例，其中临床疗效达 I 级、II 级、III 级、IV 级者分别为 1 例、0 例、3 例、1 例；KD 治疗后 EEG 改善与临床疗效的关系见表 3。

表 3(Table 3)

表 3　KD 治疗后 EEG 改善与临床疗效的关系　（例）

表 3　KD 治疗后 EEG 改善与临床疗效的关系　（例）

Gesell 发育量表评定总发育商比较结果：KD 治疗后提高一个等级共 6 人；无变化 14 人；加重 0 人。五大能区中精细动作、语言、个人 - 社交发 育商 KD 治疗前、KD 治疗后 3、6、9 个月多组间 比较差异无统计学意义（F值分别为 2.012、2.325、 1.832，均P>0.05）；大运动、适应性能区发育商 KD 治疗前、KD 治疗后 3、6、9 个月多组间比较 差异有统计学意义（P<0.05），其中 KD 治疗后 9 个月大运动能区发育商显著高于 KD 治疗前及 KD 治疗 3 个月（P<0.05），适应性能区发育商亦显著 高于 KD 治疗前（P<0.05），见表 4。

表 4(Table 4)

表 4　KD 治疗前后大运动和适应性能区发育商的比较 （x±s）

表 4　KD 治疗前后大运动和适应性能区发育商的比较 （x±s）

KD 疗法的有效性及安全性无论是在随机试 验、回顾总结还是前瞻研究都已得到证实，Neal 等^[5] 随机对照试验支持 KD 在儿童难治性癫癎的有效 性，在该研究中 KD 治疗组中有 28 人发作减少超 过 50%，而对照组仅 4 人，KD 组中有 5 人发作减 少超过 90% 而对照组无一人。Keene^[6] 对10篇KD 治疗的难治性癫癎患儿的文献资料进行分析，发 现患儿 KD 治疗维持 3 个月、6 个月、12 个月者 分别为 79.9%、60.6%、35.0%；分析共 26 项研究 927 例 KD 治疗的癫癎患者，发现治疗 6 个月后达 I 级和 II 级疗效者分别占 15.6%、33.0%。Freeman 等^[7] 报道前瞻性观察 150 例病人 KD 治疗的效果， 1 年时，57% 病人仍然坚持治疗，7%（11 例）无 发作，27%（41 例）发作减少90% 以上，50%（75 例） 病人发作减少超过 50%。Sinha 等^[8] 对 1925~1998 年的KD 治疗的文献进行Meta 分析，结果显示 癫癎发作减少≥ 90％者占总例数的 37％，另外 有 30％的患儿癫癎发作减少 50％ ~90％。张秀萍 等^[9] 对 23 例难治性癫癎患者 KD 添加治疗的研究 发现，16 例患者的发作得到了有效控制，总有效 率为 69.6％，发作完全缓解者占总例数的 9％，发 作减少 >90％的占 13％，发作减少 50％ ~90％的 占 48％。卢忠英等^[10] 研究 83 例难治性癫癎患儿 KD 维持治疗 3、6 个月者分别为 70.7%、57.1%。 本研究发现患儿 KD 治疗 3、6、9 个月总有效率分 别为 65%、55%、55%，基本与上述文献报道相接 近，完全控制发作分别为 20%、25%、30%，维持 治疗率分别为 100%、60%、55%，完全控制发作 率及维持治疗率较上述国内外文献报道稍高，可 能与本次研究样本量小、入组患儿病情重、患儿 家属依从性相对较好有关。

KD 治疗的疗效是逐渐出现的，多数需数天至 数周^[11]。本研究中 KD 治疗起效时间最早 1 周内， 最迟 4 周内，结果与姬辛娜等^[12] 研究报道 KD 起 效时间最早第 1 天，最迟第 15 天有出入，可能与 入组患儿病情轻重、入组患儿年龄段不同等有关， 但两次研究均证实 KD 治疗 1 周内起效显著。

KD 是模拟人体饥饿状态，从根本上改变了饮 食结构，患儿家长在关注疗效的同时，也担忧其 不良反应。文献报道在禁食及启动阶段，不良反 应多为胃肠道反应、感染率增加、嗜睡、便秘、 拒食等，长期不良反应多为高脂血症、肾结石、 氮质血症等，通过早期干预，多可缓解。操德智 等^[13] 报道 KD 治疗不良反应最多见的为消化系统 症状，而高脂血症很少，这与研究对象年龄小、 胃肠道适应能力差有关。Suo 等^[14] 研究报道 KD 添 加治疗儿童难治性癫癎常见不良反应包括拒食、 胃肠道功能紊乱、低蛋白血症等，通常第 1 周内 KD 开始出现的不良反应有呕吐、腹泻、便秘、胃 肠道功能紊乱。本研究中 KD 治疗的主要不良反应 为消化系统反应、感染、低血糖、拒食，与上述 文献报道短期内不良反应基本相符^{[13, 14]}，无长期 不良反应发生，可能与本研究入组患儿年龄小， 观察时间不长有关。本研究中 KD 治疗不良反应通 过早期干预都有效缓解。虽本研究中患儿血甘油 三酯及胆固醇基本都维持在正常范围，但血生化 指标仍需严密检测，以便能及时对症处理。综上 所述，本研究也证实了难治性癫癎儿童 KD 治疗安 全有效。

V-EEG可对患儿进行脑电图记录的同时录像， 能够长程地监测患者清醒期及自然睡眠周期状态 的脑电活动，捕捉发作期的脑电图同时可以从视 频中观测到临床发作表现。多项研究表明 KD 的 良好的电生理效应引起 EEG 的改善，其在脑部的 疗效与抗癫癎药相似，即便在临床疗效很差的患 者这种电生理效应也是存在的^{[15, 16, 17]}。本研究中临床有效的与无效的患儿 EEG 癫癎样波都有减少现 象，与上述研究结果相符，临床有效患儿 EEG 改 善率为 46%（6/13），临床无效患儿 EEG 改善率 为 29%（2/7），EEG 总改善率为 40%（8/20）， 临床有效者 EEG 改善率明显高于临床无效者，可 见临床疗效与 EEG 改善有一定相关性，可以作 为预测 KD 疗效的指标。Remahl 等^[18] 研究比较 23 名癫癎患儿 KD 治疗前后 24 h EEG 数据，其中 65.2%（15/23）患儿 EEG 背景节律正常，发作间 期癫癎放电频率明显减少，本研究 EEG 改善率与 上述研究不符，可能与本研究入组病例发作类型 及设计比较指标的选择有关。

国外研究报道，KD 治疗的癫癎儿童机敏性和 认知功能都得到了提高，并矫正了癫癎儿童的异 常行为^{[19, 20]}。Lambrechts 等^[21] 对每一个被评估的 KD 治疗患儿进行了认知功能测试，研究结果显示 虽对认知功能改善程度太小没有达到统计学意义， 但大多数患儿在认知功能方面都有改善。本研究 初步尝试用 Gesell 发育量表评定认知功能，结果 总发育商提高一个等级共 6 人，总发育商改善明 显的患儿临床效果较好；五大能区发育商中，只 有大运动能区和适应性能区在 KD 治疗 9 个月时与 KD 治疗前和 KD 治疗 3 个月时差异有统计学意义， 这表明 KD 治疗短期内对认知功能影响主要在大运 动及适应性能区，整体上对认知功能影响不大， KD 治疗时间越长对认知功能影响越明显，也可能 与癫癎发作控制有一定关系。

本研究中 1 例患儿死亡，该患儿 KD 治疗 7 d 后出院，出院时癫癎发作无明显变化，一般情况可， 无咳嗽，出院 2 d 后出现咳嗽、咳痰，家属给予口 服自备中药（具体不详）治疗，数日后咳嗽加重， 伴较重喘息，未至医院治疗。该患儿死亡直接原 因考虑痰阻塞呼吸道，导致窒息死亡，与 KD 治疗 没有直接关系。

总之，KD 治疗儿童难治性癫癎安全有效，起 效迅速，不良反应少；EEG 改善与临床疗效有一 定相关性；对患儿认知功能有一定程度改善，并 随着 KD 治疗时间越长认知功能改善越明显，但本 研究存在观察例数少，随访时间短的缺陷。