病例 1：患儿，男，1 岁 20 d。主诉：生后反 复发热咳嗽，痰声明显，经常流黄鼻涕，有鼻窦 炎。运动及智力发育落后，现不能扶站，语言发 育落后，仅能发爸的单音。吃奶时间明显延长。 新生儿期有持续低钙血症伴抽搐，甲状旁腺素明 显减低，期间有明显肺炎。曾于 8 月龄于我院神 经康复门诊就诊，用比较基因组杂交芯片（arrayCGH）方法检测到 22 号染色体长臂有微缺失，缺 失位点 22q11.21，24055918~27026553 区域有缺失， 大 小 为 2 970 636 bp，该 区 域 的 缺 失 与 DiGeorge 综合征有关。体查：坐位后倾，不能扶站；耳位 低，小耳廓；高腭弓，无腭裂；其他未发现明显 异常。心脏彩超示卵圆孔未闭。辅助检查：血甲 状 旁 腺 素 8 pg/mL（10~88 pg/mL）； IgG 5.41 g/L （7~16.0 g/L），IgA 0.24 g/L，IgM 0.39 g/L（0.1~ 0.3 g/L），IgE 64.27 IU/mL（ ≤ 29 IU/mL）；CD3 62.3%（55.0%~82.0%），CD4 40.3%（55.0%~57.0%）， CD8 20.1%（9.0%~23.0%），B 13.9%（11.0%~45.0%）， NK 14.3%（7.0%~40.0%）（新生儿期）。智测 83 分（8 月龄）。用荧光原位杂交（FISH）方法检测 到 22q11.2 区域缺失，所用探针为 LSI TUPLE1， 明确诊断为经典微缺失所致的部分性 DiGeorge 综 合征，见图 1。

图 1　病例 1 FISH 方法检测结果　　 箭头所示为 22q11.2经典微缺失。

病例 2：患儿，男，2 月 19 d。主诉：间断咳 嗽发热 1 个月。现病史：初为单声咳嗽，有痰声， 鼻塞，吃奶后咳嗽加重，入睡后有鼾音。按感冒 治疗无好转。半月前咳嗽加重，阵发性咳嗽，鼻 塞加重，饮水呛咳明显，有面色青紫和口唇发绀 情况，低热 37.4℃，口服头孢类抗生素，效果不 明显。4 d 前体温升至 38℃，胸片示双中上肺野可 见斑片状高密度影；血常规示 WBC 13.67×10⁹/L， N 50.7%，L 37.9%，Hb 98 g/L，PLT 59×10⁹/L， CRP 4 mg/L。来我院急诊查心脏彩超示卵圆孔未闭； 静脉滴注头孢孟多 3 d，体温正常，仍有间断咳嗽， 饮水呛咳。患儿自发病以来精神弱，奶量减少，尿 少，大便每日 1 次，体重增长缓慢。既往史：新生 儿期听力筛查未通过。生后即出现进奶呛咳，生后 50 d 发现有软腭裂。体查：体温36.7℃，体重3.6 kg， 脉搏 130 bpm，呼吸 32 bpm，血压 80/50 mm Hg。 精神好，生长发育正常，呼吸平稳，无异常面 容。左上臂卡疤阳性，头顶可见2 cm×3 cm 色 素沉着，软腭缺损，未见悬雍垂，心、肺、腹体 查 均 未 见 异 常。 辅 助 检 查：WBC 8.97×10⁹/L， N 4.22×10⁹/L，L 3.46×10⁹/L，Hb 96 g/L，PLT 92×10⁹ /L；碱性磷酸酶 413.5 U/L（20~220 U/L）， 谷草转氨酶 155.8 U/L（5~40 U/L），谷丙转氨酶 239.9 U/L（5~40 U/L），谷 氨 酰 转 肽 酶 66.3 U/L （5~50 U/L），总胆汁酸18.70 μmol/L（0~10 μmol/L）， 甘 油 三 脂 3.04 mmol/L（0.4~1.7 mmol/L），肌 酸 激酶同工酶 32.6 U/L（0~25 U/L）；甲状旁腺素 正 常；IgG 8.72 g/L，IgA 0.47 g/L，IgM 0.85 g/L， IgE 18.00 IU/mL；CD3 48.8%，CD4 18.6%，CD8 29%，B 13%，NK 39.9%。骨髓涂片示巨核细胞少见， 血小板少见。肺 CT 示两肺可见斑片状、条索状高 密度影，背侧为主，胸腺影缩小。腹部超声示肝 肋下1.9 cm，乙状结肠肠壁轻度水肿。尿筛查（－）。 血串联质谱（－）。用 FISH 方法检测到 22q11.2 区域典型微缺失，所用探针为 LSI TUPLE1，见图 2。

图 2　病例 2 FISH 方法检测结果 箭头所示为 22q11.2经典微缺失。

讨论：DiGeorge 综合征发病率为 1/4 000，是 最常见的染色体缺失综合征。其最初的三联征包 括先天性无胸腺、甲状旁腺缺如及心脏异常。基 于此，临床诊断标准^[1] 为符合下述 4 项中的 3 项： 先天性心脏病，特征面容，甲状旁腺素低或新生 儿低钙，缺失的或不正常的胸腺或 T 细胞缺陷。 90% 患者有 22q11.2 区域经典的 3 Mb 的微缺失， 累及 30~50 个基因，另外 8% 为 1.5 Mb 的缺失^[2]， 不典型缺失病例亦散见报道^[3]。随着 DiGeorge 综 合征患者数量的积累，医学界对该病的疾病谱的 认识也逐渐加深。心脏缺陷、语言延迟和免疫缺 陷是 DiGeorge 综合征患者最常见特征；同时可伴 有异常面容如小下颌、低耳位和耳廓异常；腭咽 功能不全伴或不伴黏膜下或明显腭裂可导致喂养 困难和鼻音；常见轻到中度学习障碍伴发育迟缓； 行为和精神异常亦可见。其他非典型特征包括眼 部、泌尿生殖道、内分泌、血管和肌肉骨骼异常。 自身免疫性疾病出现率增加。临床表型变异大， 具有相同突变的同卵双生子临床表型亦不同，提 示非遗传因素影响临床表型^{[4, 5]}。

DiGeorge 综合征最初的临床诊断标准过于严 格，因为随着分子机制的发现，越来越多非典型 病例被报道。一项完全性 DiGeorge 综合征大样本 研究显示近一半的患者无心脏缺陷^[6]，又由于该病 的高发生率，提示只要有所怀疑就应详细检查。 由于是 3 Mb 的染色体微缺失，用常规染色体核型 分析方法无法分辨，即便是高分辨率的 G 显带也 无法诊断，FISH 方法是诊断的金标准。由于探针 设计大小为 100 kb，与靶基因特异结合，敏感性 和特异性均极高。近些年，array-CGH 方法逐渐在 国内应用于临床，该方法可同时筛查全基因组热 点缺失或重复序列，但还需 FISH 来证实。本文 例 1 新生儿期有甲状旁腺素低和低钙惊厥，有特 征面容，无先天性心脏病；随年龄增长，渐出现 反复呼吸道感染，吃奶时间延长，运动、智力及 语言发育落后，8 月龄时用 array-CGH 方法检测到 22q11.2 区域缺失，1 岁 20 d 时用 FISH 方法明确 诊断。例 2 生后即呛奶，50 d 时发现软腭裂；2.5 月龄时因肺炎就诊，吃奶时间延长，淋巴细胞计 数偏低，经 FISH 检测明确诊断。

在诊断 DiGeorge 综合征的基础上，需要分析 免疫表型。完全性 DiGeorge 综合征是指无胸腺的 DiGeorge 综合征，典型者表现为严重或完全 T 淋 巴细胞减少，特征为 SCID 表型，是广泛认知的与 DiGeorge 综合征相关的免疫缺陷，但极其少见， 占 DiGeorge 综合征病人的 1.5%。出生后严重 T 淋 巴细胞减少（CD3⁺ T<50/mm³），B 细胞和 NK 细胞 正常；针对丝裂原的增殖反应缺失或极度减低； IgG、IgA 和 IgM 减低（尽管生后数周内母体残留 影响 IgG）^[7]。因两例患儿均无明显淋巴细胞减少， 故可除外完全性 DiGeorge 综合征。 在生后某段时间，完全性 DiGeorge 综合征婴 儿会出现寡克隆 T 细胞群，与皮疹和淋巴结肿大 相关，被称为不典型完全性 DiGeorge 综合征。T 细胞数可以是低的，正常的和高的。针对丝裂原 的淋巴细胞增殖反应可以是低的和正常的^{[8, 9, 10]}。 典型与不典型的完全性 DiGeorge 综合征预后均危 重，二者鉴别关乎胸腺移植，不典型者易于排斥 移植的胸腺。无胸腺的诊断基于循环中胸腺新近 输出细胞数量的明显受抑制。由于胸腺可位于其他位置或体积很小，不能仅凭外科手术观察、放 射线或 CT 来诊断无胸腺。纯真 T 细胞比例明显 降 低（CD45RA⁺CD62L⁺T<50/mm³，<5% CD3⁺T； TRECs<100/100 000 T 细 胞） 代 表 无 胸 腺。 由 于 缺乏相应实验室技术，本文两例患儿未行此项检 查，为欠缺处，根据临床表现考虑不典型完全性 DiGeorge 综合征可能性小。还要与完全性 DiGeorge 综合征患儿母体 T 淋巴细胞经胎盘输注鉴别。本 文例 1 用细胞遗传学方法分析了 40 个核型的性染 色体，仅发现 XY，因此基本可除外母体 T 淋巴细 胞经胎盘输注的可能。例 2 尚未行此项检查。完 全性 DiGeorge 综合征患儿需立即转移至专业免疫 中心行进一步评估和治疗^[6]。

部分性 DiGeorge 综合征更常见，免疫特征为 部分联合免疫缺陷病，临床表现为反复上呼吸道 感染，下呼吸道感染少见。6 月龄后出现荚膜菌引 起的反复窦肺感染。经常有轻到中度抗体受损伴 T 淋巴细胞减少，婴儿期明显。TCRVB 谱异常，表 现为增加，减少或寡克隆性。抗体缺陷谱广泛， 孤立的低 IgM 可能与反复感染有关，可有特异的 IgM 反应缺乏伴同族血凝素滴度减低。低 IgG 伴亚 类缺陷亦有报道。针对多糖抗体反应缺陷较常见， 同时 IgG 水平正常。缺乏的，低的或升高的 IgA 可 能与反复感染和自身免疫有关。很多患者最初低 的免疫球蛋白会随年龄增长变为正常。一些患者， B 淋巴细胞减少是一特征，尤其婴儿期，随时间 恢复正常^{[5, 11]}。本文病例 1 有明确反复窦肺感染， 抗生素治疗有效，后用胸腺肽治疗有显效。病例 2 由于日龄小，仅表现本次肺炎迁延。两者血免疫 球蛋白均未见明显异常，由于缺乏实验室技术支 持，未能进一步行详细抗体功能检测。

部分性DiGeorge 综合征主要是对症治疗， 随着年龄增长病情会减轻。细菌性窦肺感染需及 时治疗。可能需要预防性抗生素，尤其冬季， 有的患者可能需常年预防。伴有症状性低丙种球 蛋白患者或预防效果不好的患者，可能需要丙种 球蛋白替代治疗。活疫苗通常是安全的，建议 CD4⁺T<400/μL 时避免接种活疫苗，由于保护性抗 体水平维持时间短，应定期监测抗体水平，必要 时重复接种疫苗^[5]。

可见即便在不完全符合临床诊断标准的前提下，亦应考虑到 DiGeorge 综合征的可能。FISH 方 法是诊断的金标准。对于无明显淋巴细胞减少患 者，应考虑非典型完全性或完全性 DiGeorge 综合 征母体 T 淋巴细胞经胎盘输注的可能性，应行胸 腺输出功能及患儿体内母体 T 淋巴细胞检测。部 分性 DiGeorge 综合征应详细评价体液免疫功能， 主要为对症治疗。小婴儿的喂养困难，年长儿的 语言延迟，智力运动发育落后等问题需积极解决 来提高生存质量。