患儿，女，5.5 个月，因无热抽搐 2 d 入院。 入院前 2 d 开始出现抽搐发作，表现为成串痉挛发 作，每次持续 2~3 s，间隔 4~10 s 再次发作，每串 约 20 次，每天 3~4 串，多于困倦时或刚醒时出现 发作。足月顺产，否认出生窒息史，否认病理性 黄疸史。否认家族癫癎史及结节性硬化史。入院 体查：神志清楚，反应好，前囟 1.0 cm×1.0 cm， 平坦，张力正常。面色正常，呼吸平稳，心肺腹 体查未见异常，神经系统体查未见异常。左下肢 内侧可见一处 1.0 cm×0.5 cm 大小色素脱失斑。入 院后头部 MRI 扫描正常。视频脑电图为高度失律 伴成串痉挛发作（图 1）。胸部 CT 扫描和肝、脾、 肾脏 B 超检查均正常。

图 1　视频脑电图结果　　 患儿生后 5.5 个月视频 脑电图表现为高度失律。

入院后采静脉血 5 mL，EDTA 抗凝，送深圳 华大临床检验中心行TSC1 和TSC2 基因测序， 并对各外显子测序深度数据统计学分析后，在 TSC1 基因编码区发现 1 个框移突变 c.989_990insT （p.leu330LeufsX11），为杂合子（图 2）。该突 变造成 TSC1 氨基酸编码提前终止，很可能影响其 蛋白功能。虽无该位点致病性的相关报道，但其 在人群中发生的频率极低。另外，在 TSC1 基因编 码区还发现 1 个同义变异 p.Ala943Ala，为已知的 多态性位点。在 TSC2 基因编码区未发现存在框移、 错义、同义或剪切变异。因此，推测 TSC1 基因编 码区的框移突变 c.989_990insT（p.leu330LeufsX11） 为患儿可疑致病性突变。对患儿父母相同基因验 证：不存在此框移突变（图 2）。该患儿诊断为癫 癎、婴儿痉挛症、结节性硬化。

图 2　患儿及其父母 TSC1 基因测序图　　 SD13S0444 为患儿样本，在 TSC1 基因编码区存在框移突变 c.989_990insT （p.leu330LeufsX11）， 为 杂 合 子（ 箭 头 所 示）， 而 父 母 样 本 SD13S0445 和SD13S0446 相同基因验证不存在此突变（箭头所示）。

入院后静脉滴注维生素 B6（100 mg/d），持 续 3 d，发作略减轻为 7~8 次 / 串，每天 3~4 串， 动作幅度减小。随后开始口服托吡酯胶囊，起 始剂量为 1.3 mg/(kg · d)，每周加量一次，每次加 1 mg/kg，目标剂量为 5 mg/(kg · d)。加药第 2 天无 发作。间隔 20 d 再次发作，每天一串，6~10 次 / 串。 继续给予托吡酯治疗，间隔 3.5 个月无发作。生后 10 个月时监测到 1 次睡眠期部分性发作，起源于 左侧颞区，发作间期脑电图高度失律消失，显示 左侧前、中颞区尖波、尖慢波发放。目前 10 个月， 能坐稳，不会爬，可扶站，可无意识叫“爸、妈”。

讨 论：结节性硬化症是一种常染色体 显性遗传性神经皮肤综合征，其发生率为 1/6 000~1/9 000 ^[1]。2012 年国际结节性硬化症共识 会议回顾了结节性硬化症相关临床表现的发生率 和特异性，更新了 1998 年制定的结节性硬化症诊 断标准，其主要特征：（1）面部血管纤维瘤（≥ 3 个）或前额斑块（≥ 2 个）；（2）甲周纤维瘤（≥ 2 个）；（3）色素脱失斑（≥ 3 个）；（4）鲨革 斑或多发胶原瘤；（5）多发视网膜结节状错构瘤； （6）脑皮质结构异常（≥3个）；（7）室管 膜下小节；（8）室管膜下巨细胞星形细胞瘤； （9）心脏横纹肌瘤（单发或多发）；（10）肺淋 巴管肌瘤病；（11）肾脏血管肌脂瘤。次要特征： （1）牙釉质多发性小凹（≥ 3 个）；（2）口腔 内纤维瘤（≥2 个）；（3）非肾脏的错构瘤； （4）视网膜色素缺失斑；（5）“斑驳状”皮肤 改变；（6）多发肾囊肿。确诊：2 个主要特征或 1 个主要特征加 2 个次要特征；可疑：1 个主要特 征或 1 个主要特征加 1 个次要特征或 2 个（或以上） 次要特征。

本例患儿因痉挛发作来就诊，体查仅见一 处色素脱失斑，无其他皮肤特征，头颅 MRI 扫 描未见异常，其他脏器也未见结节或瘤体，因此 临床诊断结节性硬化症困难。但本例患儿 TSC1 基 因 编 码 区 发 现 1 个 框 移 突 变 c.989_990insT （p.leu330LeufsX11），为杂合子，造成 TSC1 氨 基酸编码提前终止，很可能影响其蛋白功能，因 此推断该新发突变可能为患儿的致病基因。该患 儿父母相同基因验证提示其父母并无此基因突变， 支持该患儿基因突变为自发突变。目前在结节性 硬化研究文献中并未见此突变，期待更多病例研 究明确该突变与结节性硬化的相关性。但结合皮 肤特征、脑电图特征及发作情况，可以确诊为结 节性硬化症。因此，临床常遇到不典型的结节性 硬化症患者，可以通过基因检测来协助诊断。

90% 以上结节性硬化患者出现色素脱失斑， 通常在出生时就存在，但在新生儿如果没有紫外 线很难观察到^[2]。该患儿体查皮肤仅见一处色素脱 失斑，这与年龄小及杂合突变有关，需进一步神 经科随诊观察皮肤异常。此外，本例患儿头部影 像学未见异常，可能与患儿年龄小及突变为杂合子有关 , 这与文献报道 10% 结节性硬化患者头颅 MRI 扫描正常一致 ^[3]。文献报道 100% 的结节性硬 化的患者存在脑结构异常，90% 发生癫癎发作， 50%~60% 存在全面认知障碍 ^[2-4] 。该患儿目前 10 个月，尚不会爬，有出现发育落后可能，应积极 控制癫癎发作，康复训练。

通常结节性硬化的癫癎发作都是难以控制的， 近年来有报道氨已烯酸可以完全终止 95% 患儿痉 挛发作^[5]，但氨已烯酸对视网膜的损害影响了它 的使用。Parain 等^[6] 进行了一个开放的多中心回 顾研究迷走神经刺激治疗结节性硬化，结果是 9 名患者发作减少 >50%，其中 5 名患者发作减少 >90%，结论是迷走神经刺激对结节性硬化癫癎控 制有效。Kossoff 等^[7] 对 12 名结节性硬化患者进行 生酮饮食治疗，有 11 例发作减少 >50%，建议对 于结节性硬化症继发难治性癫癎可以试用生酮饮 食。癫癎外科发展促进了结节性硬化症手术治疗， 如果是单灶致癎，可考虑外科手术，但如果有多 个潜在致癎灶或病灶累及重要功能区，癫癎外科 手术效果不很理想，颅内电极监测有利于致癎灶 的明确^[8]。