中 枢 性 性 早 熟（central precocious puberty, CPP）是儿科常见的内分泌疾病，其发病率呈逐年 增加趋势，研究表明其发病率在 1/5 000~1/1 000， 女童高于男童^{[1, 2]}。对于女童而言，80% 以上为 特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP），男孩则反之，80% 以上是由中枢 器质性病变引起。中国沿海地区儿童的性早熟发 病率为 0.38%，其中女性性早熟发病率较高，为 0.67%^[3]，上海地区的性早熟发病率为 100/ 万^[4]。 在中国内地，九江市儿童性早熟发病率为 0.68%， 其中女童高达 1.25%，男童为 0.11%^[5]；在郑州地区， 发病率高达 0.74%^[6]。近几年儿科内分泌专家根据 性早熟患儿性发育进程及生长速率又将 ICPP 分为 快速进展型、缓慢变化型及生长相对迟缓型 3 种形 式。除缓慢进展型 CPP 患儿外，因骨成熟加速的 快速进展型和因性腺轴与生长轴分离的生长相对 迟缓型 CPP 患儿若不及时诊治，将导致其成年终 身高较低，造成学习、就业等诸多不便；但对于体 重的影响尚不确定；而对于女童而言，过早出现第 二性征，甚至月经来潮，会产生如不安和恐惧等心 理行为问题^[7]。另外，国内外学者通过长期观察发 现它可提高某些疾病的风险性，如多囊卵巢综合 征（polycystic ovary syndrome,PCOS）^[8]，现就目前 CPP 对儿童体格及性发育的影响进行综述。 1　CPP 与体格发育的关系 1.1　CPP 对儿童身高的影响

CPP导致下丘脑-垂体-性腺轴 （hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPGA）启动， 儿童提前进入青春期，骨骼发育加速^{[9, 10]}，最终 导致患儿骨骺过早闭合，生长时期缩短，从而影 响患儿的成年身高。而造成骨骼成熟加速的原因 可能与 CPP 患儿体内性激素、胰岛素生长因子 1 （insulin like growth factor 1,IGF-1）和胰岛素结合 蛋 白 3（insulin like growth factor binding protein-3, IGFBP-3）等的水平升高密切相关^[11] 。Peamrudee等^[12] 发现 CPP 患儿成年身高明显低于预测成年 身高（154.8±5.6 cm vs 157.2±9.8 cm）。且顾再 研等^[9] 对 CPP 患儿随访，发现在月经初潮后其身 高增长速率较正常发育的同龄儿明显下降。但随 着研究的进一步深入，学者们发现并不是所有的 CPP 患儿的终身高均会受到影响，其中缓慢进展 型的 CPP，由于骨骼生长速率缓慢，对儿童身高 的影响不大，而快速进展型因骨成熟加速，生长 相对迟缓型因骨骼生长迟滞，性腺轴与生长轴呈 现分离状态，导致患儿的身高受到很大的影响^[13]。 当然 CPP 对儿童的身高影响程度存在差异，其与 发病年龄、骨龄超前程度、性激素、体质指数（body mass index,BMI）密切相关^[14]。 1.2　CPP 对儿童体重的影响

目前更多的证据表明肥胖是 CPP 的危险因素 之一，因此学者们提出临界体脂学说，即只有体 脂达到最低阈值才能维持正常的月经周期和触发 青春期，尤其对于女童而言，根据 Rosenfield 等^[15] 调查发现，高 BMI 的女童月经初潮平均年龄为 10.2 岁，比正常 BMI 的女童要提早 10 个月。而学 者们通过临床观察发现 CPP 女童的体重、BMI、 脂肪量（fat mass,FM）及 FM% 较正常同龄正常儿 童高^[10]，且发育时间与 BMI 密切相关^[16]。但肥胖 对于男童性发育的影响尚存在争议性；多数学者 研究认为肥胖会导致儿童性发育延迟^[17]，但有学 者提出了不同的意见，Laron^[18] 通过研究发现两者 并无明显相关性，Kaplowitz 等^[19] 发现肥胖男童的 性发育启动时间有提前现象。与此同时，人们也 发现与肥胖密切相关的体内激素—瘦素的水平在 CPP 患儿明显高于正常同龄儿^[20]，有研究表明它 可能是青春期启动因子之一^{[20, 21]}。在青春期启动后， Kaplowitz 等^[19] 提出因儿童体能能够产生足够的性 甾体类激素，可以促进脂肪的增加，所以使儿童 体重明显增加也是有可能的。近来，学者们发现 CPP 患儿体内存在胰岛素抵抗的现象^[22]，余丽蓉等^[23] 也证实 ICPP 患儿合并超重或肥胖者与胰岛 素抵抗存在相关性，CPP 患儿体内这一现象的存 在是否会促进其体重的增加尚未明确。由于 CPP 和肥胖两者存在共同的神经内分泌调节，因此对 于 CPP 对儿童体重的影响仍需要进一步深入的研 究。 2　CPP 对性发育的影响

CPP 是引起儿童性发育异常最常见的疾病之 一。由于 CPP 患儿体内 HPGA 轴提前启动，在促 性腺激素释放激素的刺激下促性腺激素的释放使 得性激素水平明显升高，女童主要为黄体生成素 （luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素（follicular estrogen hormone,FSH）及雌二醇（estrogen,E2）， 尤其是 LH 水平；男童则表现为睾酮。正由于性激 素的刺激，儿童内外生殖器和第二性征提前出现。 虽然 CPP 患儿在青春期启动后发育规律同正常青 春发育的儿童，但蔡德培等^[24] 提出由于性早熟患 儿性发育时间较短，故其内生殖器官的发育可能 较不成熟，容积也较小。此外，近年来有研究表 明 CPP 出现如“多囊卵巢综合征”等疾病的可能 性增大^[8]，其原因可能与 CPP 患儿体内内分泌环 境如 IGF-I、胰岛素^[22] 、Kisspeption^[25] 等水平增高， Ghrelin 降低^[26]，胰岛素抵抗的出现^[22] 等一系列改 变相关；既往国外学者报道月经初潮过早出现会 提高乳房肿瘤的发生^[27]。 3　CPP 治疗对体格、性发育的影响

促 性 激 素 释 放 激 素 类 似 物（gonadotropin releasing hormone analogue,GnRHa）是国际上公认 的治疗 CPP 最主要的药物，其应用开始于 1980 年， 但并非所有的 CPP 均需要治疗，对于 <9 岁的男 性患儿；<8 岁有第二性征快速发育迹象的女性患 儿，即线性生长、骨骼成熟和第二性征发育均加 速者；预测成人身高低于正常 2 个标准差（standarddeviation,SDS）的患者应进行治疗^[28]；目前在临床 上通过 LH、骨龄、生殖系统 B 超对治疗效果进行 监测，但在监测过程中仍存在许多问题，因此治 疗后监测的最优政策仍需长期研究^[29]。而治疗效 果的评价主要体现在对身高的改善程度，当然还 应包括对儿童的体重、生殖功能及骨骼发育的影 响。 3.1　对身高的影响

GnRHa 治疗能有效改善 CPP 儿童的成年身高 是无可置疑的^{[12, 29, 30, 31]}，治疗的效果与治疗开始的年 龄是密切相关的，其治疗的年龄越小，效果就越 明显^[28]。Allali 等^[31] 研究表明治疗后 CPP 患儿平 均成年身高超过预测成年身高 2.2 cm；而在治疗过 程中，Lee 等^[32]发现患儿存在生长过度减速的情况， 在治疗前、治疗后的第一年、第二年里其生长速率 分别为 10.6、5~6、4~4.5 cm/ 年。Massart 等^[33] 也 得到了相同的结论。Fuld 等^[30] 进一步提出在不同 的剂量之下生长速率所受到的影响程度是不同的， 在治疗的第一年，7.5 mg/ 月组的生长速率为 6.1± 1.7 cm/ 年，11.25 mg/3 月 组 为 6.0±1.6 cm/ 年， 22.25 mg/3 月组为 5.4±1.8 cm/ 年；第二年生长速 率均有所下降，7.5 mg/ 月组为 5.3±1.6 cm/ 年， 11.25 mg/3 月 组 为 5.1±1.9 cm/ 年，22.25 mg/3 月 组为 4.4±0.8 cm/ 年。关于 GnRHa 引起生长过度 减速的机制尚不明确，马华梅等^[34] 发现治疗第二 年的生长速度与发病年龄、治疗开始及第一年末 的骨龄、年龄负相关，提出其原因可能为长骨干 骺端过度老化所致。而目前大多数学者们认为其 可能机制是 GnRHa 治疗抑制性激素的产生，影响 性激素对骨的直接促增殖作用有关。这一点在临 床上也得到了验证，学者通过 GnRHa 与蛋白同 化类固醇激素合用可有效改善生长减速情况^[35]。 随着越来越多的研究证实 HPGA 轴与下丘脑 - 垂 体 - 生长激素 - 胰岛素样生长因子轴（GHRH-GHIGF）存在相关作用，Brito 等^[36] 提出性激素被抑 制后，可能影响了性激素间接对促生长轴的正性 诱导作用，同时也影响肝脏生长激素受体及相关 的生长激素结合蛋白的分泌。虽然在出现生长减 速者并未发现明确的 GHRH-GH-IGF 轴的改变^[37]， 在临床上却发现运用 GnRHa 和重组人生长激素 （recombinant human growth hormone,rhGh）联合治 疗可有效提高患儿的成年身高，改善生长减速的 现象^[38]；但对于骨龄≥ 10 岁但 <12 岁的患儿，单 用 GnRHa 治疗和 GnRHa 联合 rhGh 的治疗效果差 异并不明显^[39]，因此对 ICCP 患儿按骨龄预测成年 身高的评估需要慎重，尤其在停药时的预测容易 被高估。 3.2　对体重的影响

GnRHa 治疗是否引起儿童肥胖尚存在争议， 有学者在发现治疗后的部分儿童体重和 BMI 增加 的现象^[40]，且治疗的剂量、持续时间不同，体重 增加的幅度也不同^[30]，Chiocca 等^[41] 发现 GnRHa 治疗后可能引起的是中枢性肥胖和高脂血症。另 一方面，部分学者提出了相反的意见，他们通过 临床观察发现 CPP 患儿在 GnRHa 治疗后体重与 BMI 并无明显增加的现象^[33]，但其 FM 有增加的 趋势。患儿的基因、家庭及社会文化背景不同可 能是产生这一分歧的原因之一^[42]。而Lee 等^[43]提出， 在 GnRHa 治疗前体重正常者相对超重的儿童其体 重会有所增加，后者反而保持稳定。近来，学者 们发现 CPP 患儿 GnRHa 治疗导致体重增加可能与 其体内胰岛素抵抗的进一步增加有关^[23]，但这一 点仍待进一步大样本及基础实验研究证实。此外， 在停药后，CPP 患儿的 BMI 水平并无明显增高^[12]， Glab 等^[44] 研究发现虽然部分 CPP 患儿出现体重超 重或者肥胖的可能性会增加，但其与 GnRHa 治疗 后性激素水平长期抑制并无明显相关性。 3.3　对骨骼发育的影响

GnRHa 治疗后虽有短暂性的骨密度下降的现 象，可导致骨质疏松、骨折等，但补充钙剂后可 有效改善此症状^[45]。其原因目前认为是 GnRHa 抑 制性激素，从而抑制骨骼的成熟所致。此外，治 疗并不会影响骨骼长期的发育^[46]。然而，近来有 研究发现经过治疗的 CPP 患儿有股骨头滑脱的现 象^[46]，其原因仍待进一步研究。 3.4　对生殖功能的影响

GnRHa 通过抑制性腺轴，从而使得患儿体内 性激素水平恢复到青春期前，致使性腺发育停止， 甚至消失。但在 GnRHa 治疗过程中，部分患儿有 阴道流血的现象出现，其发生率在不同的研究中 为 5%~9% 甚至 16%~60%^[47]，尤以已有月经初潮 者更为常见。其出现的时间通常是在第一次注射 后 2 周，少数出现在第二次注射后，个别半年后 仍有此现象。持续时间通常为 3~5 d，小部分患者甚至长达 11~13 d。既往认为是性激素撤退性的出 血^[48]。但随着 2007 年新的 GnRH 信号传导通路 的发现^[49] — GnRH 可刺激前列腺素（prostaglandin, PG）合成，后者反过来抑制 GnRH 受体和 LH 受 体的基因表达和激素分泌。学者们提出除上述原 因外，可能还存在另一种机制。Kauschansky 等^[50] 通过 GnRH 在正常子宫内膜的分布，提出 GnRHa 导致阴道流血机制，即 GnRHa 兴奋子宫内膜上的 GnRH 受体，激活环氧化酶 2，促进前列腺素 E2 （prostaglandin E2,PGE2）的合成，导致阴道流 血。在另一个方面，在停药后，CPP 患儿成年后 生殖器官及功能并未受到任何影响。Heger 等^[51] 通过追踪观察 46 名经过 GnRHa 治疗后的 CPP 女 性 12.5±3.7 年后，其中有 16 名女性有高雄激素 血症的临床表现，包括痤疮、多毛、胡须等，但 仅有 2 例较为严重；89% 的女性月经周期规则； 仅有 1 名女性出现卵巢疾病和子宫疾病，均未出 现乳房疾病；所有女性的生育功能均未受到影响， 且在已有孕或有孩子的女性中的怀孕过程中，仅 2 名出现了早期流产，其中 1 名怀孕年龄仅为 17 岁， 出生后的孩子均健康。近年来 Chiavaroli 等^[52] 学 者报道发现在治疗后，CPP 患儿出现多囊卵巢综 合征的发生率有所增高，但目前无充足证据。

CPP 导致儿童体内多种激素异常变化，导致 青春期提前启动，从而影响儿童的生长发育，尤 其表现在体格及性发育方面，由于儿童的生长发 育受到诸多因素的影响，其中内分泌激素有直接 作用，并且 CPP 所致的人体神经内分泌激素的变 化及其具体作用机制尚不清楚，导致 CPP 对人体 的体格及性发育等的影响仍存在疑问，仍需进一 步研究。