抗N- 甲基-D- 天门冬氨酸受体（NMDAR）脑 炎是近年来新认识的一种抗NMDAR 相关的自身免 疫性脑炎，其临床表现为精神行为异常、言语减 少、惊厥发作、肢体异常运动及自主神经功能障 碍等非特异性症状，在临床上不宜被早期识别。 揭示抗NMDAR 脑炎的病因，进而深入认识该病， 对其早期识别和有效治疗从而改善预后十分必要。 NMDAR 抗体（如NR1、NR2B 抗体）的产生及其 所产生的抗原抗体反应是抗NMDAR 脑炎的病理 基础，该自身免疫反应作用于中枢神经系统造成 NMDAR 可逆性的功能减低，从而出现精神行为异 常、自主神经功能紊乱等症状。有学者把病人的 抗NMDAR 抗体注入大鼠的海马或脑的前额叶，可 使该部位的NMDAR 减少，并可出现抗NMDAR 脑 炎的临床表现，而且症状的轻重与抗体的滴度呈 正相关；如去除抗体，则症状恢复^[1]。还有人用苯 环利定或氯胺酮等NMDAR 拮抗剂能诱导出类似抗 NMDAR 脑炎的症状，而NMDAR 激动剂的使用能 够改善其精神症状^[2]。这些均说明抗NMDAR 脑炎 的本质是颅内自身抗原抗体的反应，但导致这种自 身免疫性脑炎的启动因素至今尚不清楚。本文将对 其病因的认识和演变过程介绍如下。 1 肿瘤

抗NMDAR 脑炎与肿瘤密切相关这是最早的 认识，而且现在也没改变，只不过不能解释所有 的病例而已。2005 年Vitaliani 等^[3] 发现一组良性 畸胎瘤的年轻女性患者常出现脑炎症状，如精神 异常、癫癎发作、记忆障碍、睡眠困难、语言受损、 行为异常等。肿瘤切除后，脑炎症状可以逐渐恢复， 这说明肿瘤与患者出现的脑炎症状有着密切的关 系，并认为这是一种副肿瘤脑炎。该作者同时还 在患者体内发现了一种主要表达于海马神经元细 胞膜的不明抗体。2007 年Dalmau 等^[4] 通过采用 NR1/NR2 转染的HEK 细胞检测到畸胎瘤患者血清 及脑脊液中存在抗NMDAR 抗体，该抗体能够与 海马神经元细胞膜表面的NMDAR 相结合，从而 引起一系列的临床症状，故认为该脑炎是一种抗 NMDAR 抗体相关性脑炎，并命名为抗NMDAR 脑 炎。他报道的12 例患者中11 例合并卵巢畸胎瘤， 1 例合并纵膈畸胎瘤。其中5 例患者畸胎瘤组织中 均有成熟或不成熟的神经组织成分表达，且该神 经组织成分能够表达NMDAR 的NR2 亚基。分析 认为畸胎瘤中表达的NR2 亚基成分打破了机体的 免疫耐受，产生了抗NMDAR 抗体，同时发现该抗 体可与肿瘤组织产生强烈的免疫反应。故提出假 设：攻击肿瘤组织的抗体通过血脑屏障进入中枢 神经系统引起自身免疫性脑损伤。这足以说明抗 NMDAR 脑炎的抗体产生及而后发生的脑炎与肿瘤 有密切关系。

国外有人报道在18 岁以上的女性抗NMDAR 脑炎患者中有56% 伴有卵巢畸胎瘤^[5]。尽管各家 报道比例不一，但女性患者年龄越大，合并畸胎 瘤比例越高。这种高比例关系绝不是偶合，而是 确实说明该脑炎与肿瘤关系密切。除卵巢畸胎瘤 外，还有抗NMDAR 脑炎合并其他肿瘤的病例报 道^[6]，如睾丸畸胎瘤、成神经细胞瘤、霍奇金淋巴 瘤、神经母细胞瘤及小细胞肺癌等。多数患者在 神经症状出现3 周至4 个月后发现肿瘤，还有部 分患者发病时未发现肿瘤，但发病数月后甚至复 发时发现肿瘤。因此，有人认为没有伴肿瘤的患者， 可能是肿瘤太小还没被发现，或者是自身免疫反 应清除了肿瘤。 2 感染

2009 年Florance 等^[5] 在对81 例抗NMDAR 脑 炎的研究中显示，男童6 例均不伴有肿瘤，≤ 18 岁的女性患者中仅30% 伴有卵巢畸胎瘤，而≤ 14 岁的女童仅9% 伴有卵巢畸胎瘤。在一项关于577 例抗NMDAR 脑炎患者的研究显示，肿瘤的发现 似乎与性别和年龄相关，其中46% 女性患者合并 肿瘤，但男性患者仅6%；女性患者中，≥ 18 岁 年龄组中60% 合并肿瘤，但≤ 12 岁年龄组中仅占 16%，≤ 6 岁年龄组中未发现肿瘤^[7]。在国内的几 篇报道中，几十例儿童和成人抗NMDAR 脑炎患者， 合并肿瘤者甚少；而且随访多年，也未见肿瘤出 现^[8]。这些说明肿瘤并不是抗NMDAR 脑炎的唯一 病因。

临床发现，70% 抗NMDAR 脑炎患者，特别 是儿童患者，早期在神经症状出现之前多有受凉 或病毒感染样症状，如发热、头痛、疲劳、周身 不适等，同时约2/3 患者在起病初期即出现脑脊液 异常，主要为非特异性炎性反应，中度的淋巴细 胞增多，蛋白轻度升高或正常^[9]。而且在一些患儿 血清中发现有肺炎支原体、带状疱疹、H1N1 流感 病毒感染的证据^[10]，这提示本病的发生可能与感 染有关。

目前，感染在抗NMDAR 脑炎发病中所占的 比例尚无确切统计数据，但近年来，发现单纯疱 疹病毒脑炎（HSE）与抗NMDAR 脑炎关系非常密 切。Pruss 等 ^[11] 发现在一组不伴有肿瘤的HSE 患 者中，30% 血清、脑脊液中检测到了抗NMDAR 抗体，该组患者在疾病早期及后期随访过程中均 未发现肿瘤，而且女性患者合并该抗体阳性的比 例高于男性。在HSE 患者中，抗NMDAR-IgA、 -IgM、-IgG 抗体均可检测到，且这些抗体均能够与 NMDAR 相结合。从而推测，可能是病毒引起的中 枢神经系统损伤，刺激机体产生对NMDAR 的自 身免疫反应，或者在HSE 病程中中枢神经系统的 炎症反应导致自身免疫反应的激活，从而激活的B 细胞产生抗体。该发现可以解释阿昔洛韦与糖皮 质激素联合治疗HSE 可以取得较好的治疗效果， HSE 后抗NMDAR 抗体阳性可以解释部分患者感 染后出现的锥体外系症状，如舞蹈症等运动障碍， 该症状往往单用阿昔洛韦治疗效果不佳。HSE 后 抗NMDAR 抗体有可能持续存在，可以解释病程 长的HSE 患者脑炎后遗留癫癎及病毒清除后的脑 炎复发。

Wickstrom 等^[12] 描述1 例11 月龄的HSE 女 孩，发病初期其脑脊液中可检测到HSV1，但抗 NDMAR 抗体阴性，随着疾病的进展，多次腰穿发 现HSV1 抗原逐渐转阴，而脑脊液中抗NMDAR 抗 体滴度逐渐增高，提示病毒感染可能是抗NMDAR 脑炎的诱发因素。

目前在HSE 中检测到抗NMDAR 抗体是否能 确诊抗NMDAR 脑炎仍有争议。有人报道在HSE 病人中，抗NMDAR 抗体阳性组与阴性组临床表 现无统计学差异。因此提出，抗NMDAR 抗体阳 性并不是诊断抗NMDAR 脑炎的唯一指标，因为 与经典的抗NMDAR 脑炎相比，抗NMDAR 抗体 阳性的HSE 患者脑脊液细胞数及蛋白定量较高， 且影像学检查多伴有明显异常。经典的抗NMDAR 脑炎脑脊液及血清中均可检测到该抗体，但现研 究中的部分患者仅在血液中检测到该抗体，同时 经典的抗NMDAR 脑炎仅可检测到IgG 抗体，研究 中HSE 患者中可检测到IgG、IgA 及IgM 抗体。因此， HSE 与抗NMDAR 脑炎的关系仍有待进一步研究。 3 遗传因素

抗NMDAR 脑炎患者中80% 为女性^[9]，肿瘤 的发生率也与性别、年龄及种族相关，黑人妇女 肿瘤发生率较其他种族人群高。因此推测，性激 素对T 细胞及B 细胞的自身激活的作用可能与本 病有关，雄激素能够抑制T 辅助细胞的激活，但 雌激素能够促进T 细胞及B 细胞的激活，提示抗 NMDAR 脑炎的发生可能与性别、种族等遗传因素 有一定关系。

另外，Verhelst 等^[13] 报道1 例3 岁男孩在 呼吸道感染1 个月后出现口面部运动障碍、部分 性抽搐、易激惹、睡眠障碍等，其脑脊液中可 检测到抗NMDAR 抗体，同时该患儿伴有染色体 6p21.32 微缺失，该段缺失染色体编码HLA-DPB1 及HLA-DPB2 基因，其中HLA-DPB1 基因及多 态性被认为是自身免疫性疾病的一个危险因素， 包括多发性硬化、Graves 病、重症肌无力等，但 HLA 基因的缺失与自身免疫性疾病是否有关尚无 定论。若HLA 基因的多态性出现在基因的启动子 附近，则会影响基因的表达。在动物实验中证实， HLA 基因的不同表达能够影响巨噬细胞的激活及 炎症反应，抗原呈递细胞及T 辅助细胞之间MHCII 类分子的上调及下调可以影响他们之间的相互 作用。基因的微缺失能够影响疾病的外显率，一 定的外界因素有可能诱导自身免疫性疾病的发生。 另外部分该病儿童，血清中抗核抗体及甲状腺过 氧化物酶阳性，提示该病与遗传因素有一定关系^[5]。 4 其他原因

Suzuki 等^[14] 报道1 例50 岁男性患者头部挫 伤后出现癫癎持续状态，颅脑MRI 显示枕部硬脑 膜损伤，该患者无伴随肿瘤、病毒感染及细菌感 染等的依据，血液及脑脊液中可检测到抗NMDAR 抗体，后期颅脑MRI 出现扣带回及小脑病变，提 示硬脑膜损伤可能为抗NMDAR 脑炎中枢神经系 统炎症反应的起始处之一，因此提出硬脑膜损伤 与抗NMDAR 脑炎有一定的关系，但是是否真正 有关需进一步的大样本研究。

另外，NMDAR 不仅在中枢神经系统表达，在 中枢神经系统外也有广泛表达^[15]，如肾脏、甲状 旁腺、胰腺、心肌、成骨细胞、破骨细胞、巨核细胞、 淋巴细胞、红细胞、轴突等。当这些组织受到损 伤引起机体的免疫反应有可能打破机体的免疫耐 受，从而引起中枢神经系统的自身免疫反应。 综上所述，近年来随着对该病研究的不断深 入，认为肿瘤仍是抗NMDAR 脑炎的主要病因， 尤其畸胎瘤；但在儿童患者中，感染可能是更常 见的原因，尤其HSV 感染；性别、基因、种族等 遗传因素在疾病中所起的作用也不容忽视，所以， 感染因素、遗传因素与该病的关系将成为今后研 究的主要方向。

抗NMDAR 脑炎的病因认识及演变过程给我 们很大启迪，对任何病的发现和认识都是从瞎子 摸象到全面了解的过程。“脑炎”是临床的常见 病、多发病，病情轻重差别很大，原因众多而复杂， 其中许多奥秘仍需要我们去探讨，目前已发现100 种以上病原微生物可引起脑炎。尽管如此，还有 相当一部分脑炎找不到病原。国外有项203 例脑炎 的病原学报告，查到病原者仅占42%（其中包括 19% 单纯疱疹病毒脑炎，5% 水痘- 带状疱疹病毒 性脑炎，5% 肺炎支原体脑炎），21% 为免疫介导 的脑炎，另外还有37% 病因不明^[16]。CEP（California Encephalitis Project）最近报道，在他们的脑炎患者 中，在细心全面地检测了各种病原之后，有63% 的病人未查到明确的病原^[10]。这说明相当一部分 脑炎不是感染直接造成的，而是与免疫反应有关。 英国有4 个脑炎中心的专家会诊，在111 例怀疑 自身免疫性脑炎的病人中，临床确诊48 例，但查 到目前已知特异性抗体的只占44%（NMDAR 抗体 27%，VGKC 复合物15%，GLyR 2%）^[17]。特异性 抗体阳性和阴性组的临床表现和免疫治疗的效果 均无统计学差异。从而可以看出，脑炎的病因复杂， 即便是自身免疫性脑炎还有很多问题没有解决。 因此，“脑炎”这个茫茫的大海，还有很多奥妙 需要我们去探索。