目前抗N- 甲基-D- 天门冬氨酸受体（NMDAR） 脑炎已经成为脑炎疾病当中最主要的类型，是发 病例数最多的种类^[1]，这和有关该疾病的研究不断 深入以及对本病的了解不断加深有着密切的关系。 该病的临床表现复杂，在发病后1 个月，绝大多 数患者都混合表现有各种症状^[2]。

其中一些症状非常严重，甚至包括呼吸抑制需要 进行机械通气治疗。同时本病通过早期的免疫 抑制治疗可以有较好的预后，很多可以恢复至发 病前的功能状态^[2]。从而本病的早期诊断、早期 治疗对于改善预后是非常重要的。因此，明确抗 NMDAR 脑炎的发病机制对加深该病的理解，进而 进行合理的治疗是非常必要的。目前认为该病的 发生和肿瘤有关，尤其是卵巢畸胎瘤，但是有很 大一部分病人当中不存在肿瘤，对于这部分病人 的发病机制有待于进一步研究。 1 抗NMDAR 脑炎发病与肿瘤关系的发现

2005 年Vitaliani ^[3] 等通过对137 名伴有睾丸 或者卵巢畸胎瘤等生殖细胞肿瘤的患者进行研究， 发现他们更容易患脑炎，并且这种脑炎的主要临 床表现（包括精神、记忆、意识障碍、癫癎发作等） 以及受累部位（边缘系、间脑、脑干上部）与一 般的自身免疫性脑炎不同，于是便怀疑这种脑炎 和患者的肿瘤有关。2007 年，Dalmau 等^[4] 发现肿 瘤组织中有NMDAR 受体的表达，进一步证实了这 种相关性。但是随着之后研究的深入，Titulaer 等^[2] 进行的大样本研究表明在抗NMDAR 脑炎患者中， 大概只有38% 的患者合并有肿瘤，在儿童以及男 性患者中经常不易发现肿瘤的存在。而且在存在 卵巢畸胎瘤的患者中，很多也不具有NMDAR 抗 体^[5]。 2 抗NMDAR 脑炎与肿瘤关系的进一步研究

Dalmau 等^[4] 于2007 年对5 名抗NMDAR 脑 炎患者的肿瘤组织进行分析，他们应用患者的自 身抗体以及抗NR2A、NR2B 抗体对患者的肿瘤组 织进行免疫组化染色，发现他们的染色部位是一 致的；之后Seki 等^[6] 于2008 年应用相同的方法再 次证实了该结果。另外，他们还应用患者的自身 抗体以及抗NR2A、NR2B 抗体对鼠的脑组织神经 细胞进行染色，发现染色的部位仍然是一致的。 这些研究说明肿瘤组织（主要是卵巢畸胎瘤）在 抗NMDAR 脑炎的发生中起到了重要的作用，在肿 瘤组织中表达有NMDAR，进而产生针对NMDAR 的特异性抗体，在血脑屏障通透性增加的情况下， 抗体可以进入中枢神经系统并作用于神经元，从 而产生一系列症状。 3 抗NMDAR 抗体识别的抗原决定部位

Dalmau 等^[4] 于2007 年的研究中还发现， NMDAR 是由两个NR1 和NR2 单位构成的，其中 NR2 又分为许多亚型，包括NR2A、B、C、D 4 种， 不同的亚型在脑内的分布区域不同，其中，NR2A 在全脑都有分布，而其他亚型则主要分布在某些 特定区域，而海马是抗NMDAR 抗体的主要作用部 位，分布在该区域的受体形式又主要是NR1/NR2B 和NR1/NR2A/NR2B，因此考虑NR2A、NR2B 是 抗原决定部位。由于该病的临床表现丰富并具有 阶段化的特点，分布局限的NR2B 并不能解释所 有的临床表现，因此便转而怀疑分布范围更广泛 的NR1 是抗原决定部位。2008 年，Dalmau 等^[7] 通过利用导入了NR1d4 的HEK293 细胞（表达可 以和NR2B 组合成受体复合物但是缺少部分氨基 酸残基的NR1 亚单位）与特异性的抗NR2A 以及 NR2B 的抗体反应，发现该细胞不能和抗体起反应， 从而证明NR1 是NMDAR 的抗原决定部位。 4 患者的自身免疫反应

Tuzun 等^[8] 于2009 年的研究中发现合并与不 合并畸胎瘤的抗NMDAR 脑炎患者的肿瘤组织中 都存在有炎症细胞的浸润，并且肿瘤组织中都表 达NMDAR。之后Dabner 等^[9] 又于2012 年对患有 卵巢畸胎瘤的伴有以及不伴抗NMDAR 脑炎的患 者的肿瘤组织进行淋巴细胞浸润染色，发现在患 有抗NMDAR 脑炎的患者中淋巴细胞浸润的部位 主要存在于神经组织周围，而不伴有抗NMDAR 脑炎的患者的炎症反应则不具有位置的特异性。 这些研究说明肿瘤组织的存在以及NMDAR 的表 达并不一定会造成自身免疫性脑炎，还需要激活 针对神经组织的自身免疫反应才会出现神经系统 功能障碍。

Bien 等^[10] 于2012 年的研究表明，抗NMDAR 脑炎患者的脑组织中没有或者只有轻微的炎症反 应，没有补体的参与也很少出现神经元的减少， 由于该研究采用的患者是经过免疫抑制治疗的， 因此猜测实验结果可能受到治疗以及病程已经进 入慢性期的影响，在疾病的早期、急性期可能存 在着严重的炎症反应。Irani 等^[11] 在2010 年的研 究中发现补体只是在发病3~4 个月之后不能发 现，补体可能在疾病发生的早期产生重要的作用。 Camdessanche 等^[12] 于2011 年的研究中，对未经 过治疗的患者脑组织进行染色，发现脑组织周围 有B 淋巴细胞的浸润。Martinez-Hernandez 等^[13] 在 2011 年的研究中发现患者的肿瘤组织中存在明显 的补体反应，而脑组织中则未发现，但脑组织中 存在明显的浆细胞的浸润，它可以出现在血管旁、 间质以及血管周隙。综上所述，进入抗NMDAR 脑炎的慢性期，或者经过免疫抑制治疗后，炎症 反应就不再明显，但是在疾病的早期，可以在脑 组织中出现以浆细胞浸润为主的炎症细胞浸润， 这样恰好可以解释为何炎症反应蔓延至中枢神经 系统后一线治疗（主要是清除血浆中的抗体）效 果不理想，容易造成病程迁延（可能和与浆细胞 有关的鞘内抗体合成有关）。 5 抗体与受体的作用

Hughes 等^[14] 于2010 年的研究中发现，当使 用去除了Fc 片段的抗体处理神经细胞时，处理组 和非处理组的细胞表面受体数量没有显著差异； 但是当使用具有完整功能的抗体的时候，处理组 的受体数量明显减少。这说明抗体是通过与受体 结合并使其内化到细胞内部来实现可逆性的受体 数量的减少以及NMDAR 功能的减低的。Mikasova 等^[15] 在2012 年的研究中发现抗NMDAR 抗体可以 破坏突触部位的NR2A 和Eph-B2Rs 之间的联系， 并将受体转移至神经元的突触外部位，之后通过 将NMDAR 之间进行偶联，在增强的细胞内吞作 用下将NMDAR 内化至细胞内部，这些研究结果 和之前的研究相一致。另外这个研究还与“NR1 是抗NMDAR 抗体的抗原识别部位”的研究^[7] 结 果相一致，因为EPHB2R 和NMDAR 之间的联系 是由NR1 进行调控的。

之后有人利用NMDAR 拮抗剂在人以及动物 模型中进行试验，可以模拟出现精神行为异常、 自主神经功能失调以及癫癎等症状，这在一定程 度上与抗NMDAR 脑炎的症状相类似。一方面说 明了抗NMDAR 脑炎的发生是由NMDAR 功能减低 造成的；另一方面说明单纯的对NMDAR 通路的 抑制并不能像特异性抑制NMDAR 的某个亚型那 样模仿抗NMDAR 脑炎。 6 不伴有肿瘤的抗NMDAR 脑炎的发病机制

Dulcey 等^[16] 曾报道1 例患有伴有坏死的成熟 型卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 脑炎的病例，由于不 存在卵巢扭转、炎性细胞浸润、化疗等造成卵巢 坏死的因素，便猜想该患者中卵巢畸胎瘤的坏死 可能是由自身免疫反应造成。免疫反应造成的坏 死物质的释放可以进一步激活免疫反应，直至肿 瘤被吸收，这或许可以解释在许多患者中不能发 现肿瘤的现象。Irani 等^[11] 也认为不能发现肿瘤可 能与免疫清除有关。另外儿童患者中不能发现肿 瘤可能是由于肿瘤过小不易被影像学检测发现。 目前为止的研究中，还有人认为疾病的发生 和病毒感染有关^[17]，在患病人群中，很多同时伴 有病毒感染，并且畸胎瘤中的逆转录病毒在自身 免疫反应中可能被激活。这可能和病毒感染之后 造成抗原的暴露以及免疫耐受的破坏有关。 7 总结

总而言之，抗NMDAR 脑炎的发生和肿瘤尤 其是卵巢畸胎瘤中NMDAR 的表达有密切关联， 还可能与病毒感染等因素有关，在这些因素的作 用下产生自身免疫反应并生成抗NMDAR 抗体， 作用于中枢神经系统造成NMDAR 可逆性的功能 减低，从而出现精神行为异常、自主神经功能紊 乱等症状。而不伴有肿瘤情况下的发病可能是未 检测到或者被免疫清除造成的。有关抗NMDAR 脑炎的发病机制还需要更进一步的研究。