自身免疫性脑炎是一组可能由某些自身抗 体、活性细胞或者相关因子与中枢神经系统神经 元表面的蛋白等相互作用而导致的疾病。目前已 知的自身免疫性脑炎包括:(1)特异性抗体相 关脑炎:① 明确的抗体相关脑炎:如副肿瘤综 合征、抗Hu 抗体、抗CV2 抗体、抗VGKC 抗 体、抗Ri 抗体、抗Zic4 抗体、抗amphiphysin 抗 体、抗AMPA 受体抗体、抗Ma2 抗体以及抗N- 甲基-D- 天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎等。此 类患者的特点即血浆和和脑脊液中存在以上相应 抗体并导致神经功能的异常,这些特异性抗体也 可由某些相对特定的肿瘤组织表达。但对于儿童 患者来说仅少数合并肿瘤发生,而大多数为各种 原因导致的自身免疫性脑炎;②非副肿瘤性的自 身免疫性脑炎:如抗钾离子通道抗体相关脑炎、 Hashimoto 脑病、抗谷氨酸脱羧酶(GAD) 抗体 相关的综合征、干燥相关性脑病及狼疮脑病。 (2)非特异性抗体相关脑炎:如白塞脑病、结节 病相关的脑病、原发性中枢神经系统血管炎性脑 病。(3)自身抗体介导的炎性脱髓鞘性中枢神经 系统疾病,以多发性硬化为代表疾病[1]。近年来, 随着研究的不断进展,许多中枢神经系统疾病与自 身抗体的相关性逐渐明确。早期诊断自身免疫性脑 炎,启动免疫相关治疗对于改善预后十分重要。现 就抗NMDAR 脑炎的诊断和鉴别诊断介绍如下。 1 诊断及诊断指标的变迁
抗NMDAR 脑炎的发病与抗NMDAR NH1、 NH2B 抗体的产生有关。由于NMDAR 在前脑中优 势表达,患者临床均表现出精神及行为异常。迄 今病因尚未明确。
2005 年人们发现患有卵巢畸胎瘤的年轻妇女, 会出现不明原因的精神症状伴随癎性发作、记忆 丧失、意识水平下降、运动障碍,甚至出现中枢 性通气不足,脑脊液和/ 或血清抗NMDAR 抗体阳 性,因此,认为本病是一种可以治疗的副肿瘤性 疾病。2007 年Dalmau 等首先报道在这种与副肿 瘤相关的脑炎的血清及脑脊液中发现了抗NMDAR 抗体,才将其定义为一种新型脑炎。
随着人们对本病临床观察和实验研究的进一 步深入,发现本病不仅发生在年轻女性,其他年龄、 性别、无肿瘤者、成年男性和儿童及青少年均可 发病,且随着人们对疾病认识的提高,发病者逐 渐增多。因此,诊断标准更为细化,建议:年龄 <50 岁尤其儿童、青少年及女性患者出现急性精神 行为异常、姿势、动作异常(主要是口面部和四 肢的异常运动)、癫癎、自主神经功能紊乱、通 气障碍时需要考虑本病。MRI 正常或在大脑皮质、 小脑或颞叶内侧出现短暂异常高信号影,同时排 除其他病毒性、自身免疫相关性、代谢性、中毒 性和其他类型副肿瘤性边缘叶脑炎(如AMPA 受 体抗体脑炎、GABA 受体抗体脑炎),血清和脑脊 液中检测到抗NMDAR 抗体可以确诊[2]。
迄今为止,国内外尚没有抗NMDAR 脑炎的 统一诊断标准。目前诊断主要依靠:(1)临床表现: 急性精神行为异常和癫癎症状出现较早;(2)伴 发卵巢畸胎瘤(并非必要条件);(3)排除其他 病毒性、自身免疫相关性、代谢性、中毒性和其 他类型副肿瘤性边缘叶脑炎;(4)脑脊液和/ 或 血清中检测出抗NMDAR 抗体;(5)对糖皮质激 素及免疫抑制剂治疗效果较好。 2 诊断难点
自身免疫性脑炎相对少见,而自身免疫性脑 炎种类繁多,其临床表现千奇百态,针对患儿不 常见的首发症状很难在疾病早期就确定抗NMDAR 脑炎的诊断。
抗NMDAR 脑炎最初多在患有畸胎瘤年轻女 性伴有严重的脑病症状所定义的,后来发现儿童、 男性及不伴有肿瘤的人也可患此病,因此,对于 高度怀疑抗NMDAR 脑炎的患儿都应全身仔细排查 肿瘤存在的可能性,不仅增加确诊抗NMDAR 脑 炎的可能性,同时迅速切除肿瘤和免疫疗法可使 患儿具有良好的预后。所以在确诊抗NMDAR 脑 炎的同时或之后排查肿瘤对抗NMDAR 脑炎的诊 断有帮助。目前,肿瘤排查的时间及随访时程仍 是医生们未来努力探索的课题之一。
抗NMDAR 抗体检测在全国范围内仅几家医 院可以进行,大多数患儿由于没有抗体检测依据 而不能得到确诊。另外,在疾病的初期由于机体 尚未产生抗体或由于抗体水平低、检测方法的灵 敏度差及判读人员专业水平等问题,抗NMDAR 抗体检测可能是阴性,对于临床高度怀疑病人应 在疾病不同时期反复进行抗体测定。
不同病程患者神经电生理检查改变不同,少 数正常;脑电图多数背景节律呈慢波状态;部分 可出现局灶性异常或癫癎样放电以及只有在病程 晚期出现的“δ 刷”特征脑电图改变。因此,脑 电图检查仅仅发现脑功能异常,只有在“δ 刷” 特征性脑电图改变出现后可能抗NMDAR 脑炎的 提示会大一些,当然这与脑电图判读人员的专业 水平以及临床医生是否知晓“δ 刷”特征的意义 有很大关系。
早期症状识别很重要。抗NMDAR 脑炎儿童 早期多表现为精神行为异常、言语减少、惊厥发作、 肢体异常运动及自主神经功能障碍等,与儿科常 见的感染性疾病引起的脑炎多无太大区别。当初 始治疗无效,病情进一步加重以及反复惊厥发作 时应考虑到本病可能性。文献报道,儿童各种脑 炎中免疫机制所致脑炎占20%,抗NMDAR 脑炎 占4%[3],无论抗体检测是何种病因,在疾病早期 进行免疫治疗对改善预后十分重要。
抗NMDA 受体脑炎的诊断目前尚无统一诊 断标准。临床主要依据是特征性临床表现、头颅 MRI 改变、脑电图表现、脑脊液和/ 或血清中检测 到高度特异性抗NMDAR 抗体以及对免疫疗法有 效反应。由于临床表现不特异,头颅MRI 改变无 典型改变,所以本病的早期诊断往往很难,误诊 率高。现在全国范围内能够检测抗NMDAR 抗体 的医疗机构很少,致使大多数病例的诊断往往是 回顾性的。临床最常见的情况是对于伴有异常神 经系统症状而诊断不清的,给予丙种球蛋白和糖 皮质激素治疗,虽然这种治疗存在盲目性,但也 确实有部分病例受益。
文献报道10%~30% 的单纯疱疹病毒感染性脑 炎的患儿可产生抗NMDAR 抗体,40% 抗NMDAR 脑炎患儿有急性肺炎支原体感染的血清学依据[4], 提示感染可诱发针对NMDAR 产生的免疫反应。但 两者的鉴别在于抗NMDAR 脑炎异常的临床特征持 续时间很长,呈双相性;脑脊液病毒或支原体抗体 阴性;头颅MRI 无新的异常病灶;更昔洛韦等抗 病毒治疗及阿奇霉素抗支原体治疗无效而免疫抑 制剂环磷酸腺苷及利普妥治疗有效,提示患儿在前 驱感染的前提下可能又患有抗NMDAR 脑炎。 儿童抗NMDAR 脑炎与成人有一定差别:
儿童患肿瘤者较少;首发症状常为言行异常、癫 癎发作和异常运动,而自主神经功能紊乱和低通 气少见。有时可见到本病的轻型或不完全型,以 孤立的精神症状、癫癎发作或肌张力障碍为主, 临床症状中神经系统症状比精神症状多且明显; 症状持续时间长而单一病程者少见;且多数患儿 对所有的一般治疗都有一定反应。因此,儿童抗 NMDAR 脑炎更容易误诊,早期诊断十分困难。 3 抗NMDAR 抗体检测 3.1 间接免疫荧光法
间接免疫荧光法(IIF)目前是国内外实验室 检测NMDAR 抗体最原始和最基础的检测手段。 方法:以鼠或人原代培养的海马神经细胞或成年 小脑冰冻切片为抗原基质,与病人稀释后的血清 进行抗原抗体结合反应,使用荧光素标记的抗IgG 标记NMDAR-IgG,通过荧光显微镜进行检测。其 检测结果是针对整个细胞核、细胞浆、细胞骨架 以及细胞周期等抗原成分的总抗体进行判断。结 果判读:标准荧光显微镜下观察荧光染色情况, 若无荧光染色则为阴性,若荧光较强,但不能清 晰区分荧光模型则可判为结果可疑;若有荧光染 色并可辨荧光类型则判为阳性,阳性血清通过一 定滴度系统检测测得患者抗体的最终滴度。但该 方法的缺点是对实验室阅片人员的经验水平、设 备要求比较高;操作自动化程度低、标准化较难; 不利于检测的标准化及质量控制;本方法特异性 低,常用于病人的筛查[3]。 3.2 基于细胞的分析
组织培养细胞(HEK239)转染由人工合成的 NR1 亚基或NR1-NR2 复合体的cDNA,同源蛋白 质被过度表达。以稳定表达NR1 亚基或NR1-NR2 复合体的细胞株作为底物进行下一步实验。
基于细胞的分析(cell-based assay,CBA)是通 过使用稳定表达人NMDAR 蛋白的细胞作为底物, 进行细胞间接免疫荧光检测,以检测抗NMDAR 抗体是否存在。该方法的特异性和敏感性均高于 IIF,原因可能在于CBA 法通过构建稳定表达人 NMDAR 亚基的细胞株做为反应底物,消除了种属 之间的差异,提高了抗体检测的敏感性[5]。然而本 方法容易受到实验条件的限制,尽管如此,目前 已经被被广泛应用。 3.3 酶联免疫吸附法
人类胚胎肾细胞(HEK)裂解物生态型的表 达NR1 或NR1-NR2 的异聚体,这种含NMDAR 的 肽可以用来进行酶联免疫吸附试验[6]。 3.4 线性免疫印迹法
线性免疫印迹法(LIA)常用于其他疾病的 抗体测定,但不适合NMDAR 抗体测定,原因与 NR1 亚基的细胞外N 末端抗原决定簇的结构有关。 3.5 血清或脑脊液抗NMDAR 抗体检测
目前,虽然检测NMDAR 抗体的方法很多, 但以通过重组转染细胞系表达NMDAR 亚基检测 抗NMDAR 抗体具有极高的敏感性。抗NMDAR 脑 炎患者血清和脑脊液中抗NMDAR lgG 滴度增高, 伴肿瘤者NMDA 受体抗体滴度较无肿瘤者更高, 且症状严重程度与抗体滴度相关。一般症状改善 后患者脑脊液和血清抗体滴度随之降低,而症状 未改善者将持续增高。诊断延误、病程较长或症 状持续的患者血清抗体可能阴性,但脑脊液滴度 可持续升高[7]。因此,脑脊液抗NMDAR 抗体检测 阳性是诊断本病的金标准。 4 其他辅助检查及其特征 4.1 脑脊液常规检查
80% 患者在疾病发生早期即可出现脑脊液改 变,其余大部分患者在疾病发展过程中也会出现 异常,超过90% 的患者表现为淋巴细胞中等程度 增加,33% 存在蛋白轻度增高,25%~60% 患者出 现寡克隆带(OCB)[8]。 4.2 脑脊液寡克隆带检测
正常情况下脑脊液电泳谱上γ- 球蛋白形成 一个区带,而在自身免疫性疾病患者则发现两条 以上分开的、不均匀的区带,命名为OCB。OCB 是IgG 鞘内合成的重要定性指标,对判定IgG 鞘内 合成具有重要价值。OCB 阳性反映该类患者在中 枢神经系统内IgG 在质上发生改变,比IgG 量的增 加发生早,若排除其他神经系统疾病后,本项检 查是一项敏感的指标,反映了患者发病机制中有 免疫功能的异常,OCB 对早期诊断是一项非常有 价值的方法。
据报道,抗NMDAR 脑炎脑脊液OCB 的阳性 率在30%~75% 左右,其原因与病人入组条件不同、 病程长短不同、病情轻重、是否反复发作等诸因 素有关。过去因检测方法不敏感,需将15~20 mL 的脑脊液加以浓缩,不仅所需标本量大,浓缩过程 耗时长,浓缩前后均需测定1gG 水平,步骤繁琐 而且会影响检测结果。多年来国内外实验室所采 用的检测方法无统一标准,诊断敏感性及特异性 均较低,缺乏IgG 特异性,因此不支持再用。1984 年Olsson 等采用琼脂糖等电聚焦(IEF)、双抗体 过氧化物酶标记、亲和素生物素放大技术检测脑 脊液中OCB,用非浓缩脑脊液仅需加样5 μL,并 加标准化对照血清,其诊断敏感性可达88%,特异 性约82%,受到广泛应用。最近,国外学者采用 IEF 结合免疫印迹法,其检测敏感性>95%,特异 性>86%,是临床诊断最有意义的辅助检查,并为 神经影像学检查所不可替代。
Malter 等 [9] 对病程平均6 个月(1~168 个月) 伴有反复癫癎发作的患者脑脊液检测发现50% 的 病人脑脊液存在OCB,结合其他已经发表 22 篇有 关抗NMDAR 脑炎的文献,结果显示:脑脊液细 胞数超过5 个/μL 者占72%;蛋白升高>500 mg/L 者占29.7%;OCB 阳性者占70%,可见OCB 测定 主要是证实患者脑内有抗体形成,提示脑内发生 了原发性病理改变的过程。而脑脊液正常并不排 除诊断。因此,对于高度怀疑抗NMDAR 脑炎的 患儿主要进行脑脊液中抗NMDAR 抗体测定才能 给明确诊断。
据国外学者报道,NMDAR 脑炎的OCB 阳性 率多在90%~95% 左右,日本为54%,印度为30.5 %, 香港为40%。东方患者的OCB 阳性率明显低于西 方,可能与免疫遗传学背景不同、检测方法各异、 临床病程不同等诸因素有关。目前,我国用琼脂 糖IEF 结合免疫印迹法检测OCB 的实验室为数很 少,难以确定我国患者OCB 阳性率。 4.3 脑电图
超过90% 患者脑电图表现异常,通常为频发 慢波,可合并癎样放电。当患者出现肌张力增高 时,脑电图会出现连续、有节律的δ 波和θ 波; 当患者昏迷而脑电图显示有节律的δ 活动时, 则表明患者处于一种非惊厥性癫病持续状态。最 新一项对23 例成人抗NMDAR 脑炎患者平均7 d (1~23 d)的持续脑电图监测,结果发现,7 例脑 电图出现极度的δ 刷形波,且与住院时间长短呈 正相关,建议出现极度的δ 刷形波时应考虑到抗 NMDAR 脑炎的可能[10]。对大多数患者而言,脑电 图检查无特异性,全程视频脑电图检查对于明确 抽搐发作的诊断和合理治疗必不可少。 4.4 头颅MRI
抗NMDAR 脑炎患者头部MRI表现无特异性, 近半数MRI 检查正常,约55% 的患者水抑制序列 (FLATR)或T2 信号增强,主要出现在颞叶中部、 额叶岛回及海马,少数见于胼胝体、小脑、脑干 等部位,脊髓罕见。部分患者可出现大脑皮质、 脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化。CT 扫描和 超声检查一般用于排除机体内部肿瘤,多数患者 可发现卵巢畸胎瘤。 4.5 脑区代谢检测
目前,关于18F- 脱氧葡萄糖正电子发射型体 层摄影术(18F-FDG PET)在抗NMDAR 脑炎诊断 中应用的文献报道逐渐增多。通过对6 名患者的 动态观察,结果显示:急性期双侧额叶、颞叶呈 高代谢状态,而双枕叶则低代谢状态。恢复期后 者上述改变随之相应减轻,甚至恢复正常。PET 的改变推测与脑内葡萄糖代谢相关,而这一现象 的动态变化与疾病轻重程度呈正相关,部分患者 经临床治愈后其皮质代谢亦恢复正常,提示PET 的恢复期改变可预测病人的预后[11]。此外,磁共 振波谱(MRS)、SPECT 等检查也可见抗NMDAR 脑炎患者皮质或皮质下异常信号。 4.6 脑活检
缺乏特异性,包括血管周围B 细胞为主的袖 套样分布,脑实质少量T 细胞浸润或小神经胶质 细胞的激活。尸检还可见到浆细胞,而嗜神经细 胞结节罕见。 4.7 血液免疫学检测
部分患者血液化验发现感染证据,而脑脊液 则不然。是否伴有肿瘤与年龄、性别和种族背景 相关。越年轻,伴肿瘤可能性越小。18 岁以上女 性患者卵巢畸胎瘤的几率与最初报道的59%相近, 而黑人女性可能更高,18 岁以上男性仅为5%。卵 巢畸胎瘤外的其他肿瘤少见[12],且尚不清楚其是 否与本病相关。女性患者应常规筛查卵巢畸胎瘤。 即使病情恢复者仍应每2 年进行一次卵巢畸胎瘤 的筛查。由于自身免疫性疾病种类繁多,免疫指 标检测必不可少。 5 鉴别诊断
抗NMDAR 脑炎近年才逐渐被人们所认识, 它是一种跨学科疾病,病情严重,诊断相当困难。 抗NMDAR 脑炎前驱症状类似病毒感染,有发热、 头痛等非特异表现,之后出现以下临床表现: (l)精神病症状,包括焦虑、躁动、情绪及行为 改变、幻觉、妄想或思维混乱;(2)失眠症; (3)记忆力障碍;(4)癫病样发作;(5)意识障碍; (6)运动障碍,包括颜面部运动异常(表现为强 迫闭眼或口周不自主运动)、舞蹈病样手足徐动、 肌张力异常、肌强直等;(7)自主神经功能异常: 体温升高、血压不稳定、心动过速、心动过缓, 肺换气不足;(8)语言功能障碍。抗NMDA 其临 床经历5 期,各期表现各异。因此,常需与多种 疾病鉴别。 5.1 桥本脑病
抗NMDAR 脑炎与桥本脑病的临床症状十分 相似。后者伴有甲状腺自身抗体水平升高,甲状 腺功能正常或轻度改变,以女性多见,临床表现 为痴呆、癫癎发作、肌阵挛、意识障碍、卒中样 发作等。MRI 检查也可出现单侧或双侧颞叶内侧 异常信号。脑电图显示三相波或周期性尖波,但 弥漫性慢波也不少见。脑脊液检查可表现为蛋白 定量升高。当桥本脑病与抗NMDAR 脑炎相混淆时, 甲状腺自身抗体滴度显著升高以及抗NMDAR 抗 体阳性可资鉴别。 5.2 单纯疱疹病毒性脑炎
抗NMDAR 脑炎有时可以由病毒感染所诱发。 2/3 抗NMDAR 脑炎病人住院前2 周曾有患非特异 性病毒感染的前驱感染史。一项新近研究结果显 示30% 的单纯疱疹病毒感染性脑炎的患儿可产生 抗NMDAR 抗体,40% 抗NMDAR 脑炎患儿有急 性肺炎支原体感染的血清学依据,提示感染可诱 发针对NMDAR 产生的免疫反应。单纯疱疹病毒 性脑炎患者起病急,常有发热、局灶性神经功能 缺损及进行性意识下降,病程中可出现精神行为 异常、偏侧或双侧肢体瘫痪、失语、共济失调、 癫癎发作等。而少数患者则以精神症状为首发, 头部MRI 颞叶病变范围更广泛,个别病例可伴发 脑白质出血性脱髓鞘性脑炎改变。由于病情进展 迅速,神经系统症状宽泛,影像学及脑电图表现 也可类似于抗NMDAR 脑炎,必要时可行血清和 脑脊液特异性抗体检测[13]。 5.3 其他自身免疫性脑炎
此类疾病中尤其注意与抗α- 氨基-3 羟基-5- 甲基-4- 异唑丙酸受体(AMPAR)抗体或抗电压 门控性钾离子通道(VGKC)抗体相关性边缘性脑 炎(LE)进行鉴别。抗AMPAR 抗体脑炎患者多 伴有系统性肿瘤,包括肺癌、乳腺癌和恶性胸腺 瘤等,主要表现为记忆力减退、癫癎发作等;而 没有运动障碍、自主神经功能异常及通气不足的 表现。抗VGKC 抗体脑炎患者也可有颞叶癫癎、 情景记忆损害、精神症状等表现,其MRI 检查于 T2WI 序列可见单侧或双侧颞叶高信号。 5.4 精神疾病
早期抗NMDAR 脑炎患者精神症状明显,常 被诊断为精神病而收入精神病院。当患儿出现其 他神经系统症状时,应尽早考虑到本病的可能。 适当的辅助检查有助于二者的鉴别诊断。 5.5 抗精神病类药物反应
很多抗NMDAR 脑炎患者都使用过抗精神病 药物,而当出现强直、自主神经功能紊乱、肌酶 升高等症状时,可能被认为是镇静药物恶性综合 征。如长期大剂量使用异丙酚可出现横纹肌溶解、 代谢性酸中毒、高钾血症、肾功能衰竭、肝大等 输注综合征的表现。临床应注意鉴别这种综合征 出现的原因。此外,某些药物可阻碍NMDAR 的 功能,如苯环已哌啶、MK801、氯胺酮等可导致 同样的症状,包括精神行为异常、多巴胺能通路 受损的相关表现以及自主神经功能障碍等。 5.6 抗谷氨酸脱羧酶抗体相关的综合征
抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体相关的综合征 包括僵人综合征(SPS)、伴有强直和阵挛的脑脊 髓炎、共济失调、癫癎等。临床诊断主要依靠血 浆或是CSF 抗GAD 抗体明显升高,阳性率为90% 左右。SPS 最新诊断标准为2009 年的Dalaka 诊断 标准:躯干肌肉的僵直,胸腹脊旁肌的僵直导致 的脊柱前凸,由情绪、噪音和触觉等所诱发的肌 肉痛性痉挛,肌电图显示主动肌和拮抗肌持续存 在的运动单位电位,血清 GAD 和amphiphysin 抗 体阳性,地西泮治疗有效支持诊断。可分为躯干 僵直型、肢体僵直型和伴有强直的脑脊髓炎。在 疑诊为SPS 的患者中出现急性的躯干和肢体肌肉 的痛性痉挛,眼震、眼肌麻痹、构音障碍和吞咽 困难等脑干功能障碍表现和明显的自主神经功能 障碍即为伴有强直的脑脊髓炎型。MRI 可以表现 为纵贯脊髓和脑干的高信号病灶。甲泼尼龙治疗 的戏剧性疗效支持诊断。僵直伴发痛性肌肉痉挛 是SPS 特征性病变,肌电图显示主动肌和拮抗肌 的持续运动单位电位是诊断要点,抗体检测对疾 病的诊断也有重要意义,60% GAD 抗体阳性,在 伴有恶性肿瘤的SPS 患者中amphiphysin 抗体阳性。
抗NMDAR 脑炎作为一种新型的免疫介导的 脑炎,发病机制还未完全阐明,诊断和治疗尚处 于积累经验阶段,但由于发现的患者数量逐渐增 多及其自身的特点,抗NMDAR 脑炎日益受到重视。 总之,抗NMDAR 脑炎是一种自身免疫性、对治 疗有良好反应、且能用血清和(或) 脑脊液诊断 的疾病,疑诊患者应尽快行抗体检测。
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