抗N- 甲基-D- 天门冬氨酸受体（NMDAR）脑 炎是近年新发现的一种严重但潜在可治性脑炎， 大多数表现为特征性临床病程，典型病例具有独 特的五期临床表现，即前驱期、精神症状期、意 识障碍期、异常运动期和恢复期^[1]。但文献中也有 轻型或不全型即顿挫型病例报道，如仅表现精神 症状、惊厥或肌张力障碍，这些仅有单一症状的 病例在抗NMDAR 脑炎中不足5%^[2]。在成人尤其 是成年女性抗NMDAR 脑炎中，约3/4 伴有肿瘤， 但在儿童病例中则仅有6%^{[1, 3, 4]}。抗NMDAR 脑炎 为原因未明脑炎中的常见病因，但实际发病率仍 然不清^[2]。抗NMDAR 脑炎发病机制尚未完全阐明， 由于该病可能表现为精神分裂症样表现，根据目 前公认的精神分裂症发病假说推测，NMDAR 抗体 可能是抑制而非兴奋NMDAR，即丘脑和额叶皮层 GABA 介导的中间神经元突触前膜NMDAR 功能阻 断，从而导致GABA 的释放减少，产生突触后膜 谷氨酸能神经传递失抑制，前额叶皮层谷氨酸大 量释放，谷氨酸和多巴胺功能失调导致精神分裂 样症状和怪异动作等的出现^[1]。鉴于抗NMDAR 脑 炎本质是一种自身免疫性疾病，故治疗以免疫治 疗为主，部分病例可能伴有肿瘤病灶，应积极寻 找并切除存在的肿瘤，此外还包括重症监护、康 复锻炼和物理治疗，但目前尚缺乏理想的行为管 理方法^[5]。该文重点介绍抗NMDAR 脑炎的进展、 治疗方法的选择、存在的局限与不足和预后。 1 免疫治疗

目前尚无标准治疗方案，一线治疗为糖皮质 激素（glucocorticoid hormone,GCH）、静脉注射免 疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）、血 浆置换（plasma exchange,PE），可以单独应用， 也可联合应用，已有证据表明联合应用优于单药 治疗^[4]，常为GCH 联合IVIG 或PE，由于临床儿 童PE 应用较少，缺乏相应的应用经验，推荐应用 GCH 联合IVIG 作为一线免疫治疗。二线治疗包括 利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯和 环孢霉素等，当一线治疗无效时，78% 的病例对 二线免疫治疗有效，甚至有学者认为如一线治疗 10 d 后患者病情仍无改善，即可考虑二线治疗， 多为单独应用，疗效不佳时再考虑联合用药，但 也可在二线免疫治疗伊始即予联合治疗，多为利 妥昔单抗联合其中的一种其他免疫抑制剂^{[4, 6, 7]}。最 近的一项大样本多中心长期随访研究发现，在免 疫治疗4 周时几乎只有一半病例病情有改善，2 年 时则可高达81%，2 年后仍有继续恢复的病例， 12% 的病例可能复发，提示长期维持免疫治疗的 重要性^[4]。大多数学者建议免疫治疗的维持时间应 在1 年以上^{[7, 8, 9]}，但根据McKeon^[4] 和Titulaer 等^[6] 研究发现恢复期长期维持免疫治疗仍然有利于抗 NMDAR 脑炎的恢复，维持免疫治疗的疗程可延长 至1.5~2 年甚至更长的时间，但在缓解维持期如何 优化免疫治疗的应用尚不清楚。 1.1 GCH

GCH 具有抗炎、减少炎症介质释放、免疫抑 制和减少脑水肿等作用^[10]，常用于抗NMDAR 脑 炎的GCH 有泼尼松、地塞米松和甲基泼尼松龙， 越早应用效果越好^{[4, 6]}。早期宜大剂量甲基泼尼松 龙冲击治疗，剂量每日20~30 mg/kg，12 岁以下 最大用量为0.5 g/d，12 岁以上则为1 g/d。每周 3~5 d，可连用6~12 周，此后用泼尼松维持，如 果有效至少维持治疗1 年以上^{[7, 8, 9]}，也有学者提出 1.5~2 年的缓解维持期治疗^{[4, 6]}。目前存在的问题 是如何进一步优化GCH 治疗，最佳剂量、最佳疗 程以及应用二线免疫治疗时GCH 的应用等尚未达 成共识。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone,ACTH）为39 个氨基酸的小分子多肽，从 严格意义上来说既不属于GCH，也不是类固醇激 素，但ACTH 可以刺激肾上腺皮质产生GCH，在 神经系统疾病的治疗中作用与GCH 存在许多相似 之处，故将其归在GCH 中一并叙述。有报道证实 ACTH 对于眼阵挛- 肌阵挛性共济失调疗效较好， 可以作为二线免疫治疗前的治疗方法^[11]。长期应 用GCH 治疗，有可能出现严重不良反应，剂量越大、 时间越长、不良反应也就越大，如高血压、高血糖、 骨质疏松、感染和电解质紊乱等，应密切观察， 及时处理，以免加重病情^[12]。 1.2 IVIG

大剂量免疫球蛋白可以封闭效应细胞的Fc 受 体，使吞噬细胞不能与自身抗体和细胞因子结合 而不被激活，同时还能抑制细胞因子、炎性介质 的分泌与产生，减轻炎症反应，并有免疫调节作 用，被广泛用于免疫性疾病的治疗。目前应用于 抗NMDAR 脑炎的IVIG 用法有两种，一种是每日 1 g/kg 连用2 d，另一种是每日0.4 g/kg 连用5 d， 两种用法的总量均为2 g/kg，对于病情严重者， 宜采用第一种用法，以期达到更快起效的作用。 半衰期25~28 d。必要时可以每月重复一次，已有 单独应用成功治疗抗NMDAR 脑炎的报道^[1]，也 已有证据表明与GCH 联合应用效果优于两者单独 应^{[1, 3, 4]}。目前尚不清楚IVIG 需要应用多少时间， 对于治疗后已经进入恢复期的病例是否需要象 GCH 一样缓解维持治疗，以及首次应用无效者继 续维持治疗是否有如同GCH 一样仍然有可能有效 都尚不清楚。 1.3 PE

PE 可以快速清除自身抗体和炎性介质，对 免疫性疾病疗效确切，大多数文献均推荐应用于 抗NMDAR 脑炎的治疗^{[1, 3, 4]}，一般病情严重或开始 应用时可每天一次，病情稳定或开始恢复后改为 隔天一次，大多需要应用5~10 次。多与GCH 或 IVIG 联合应用，为确保药物疗效不因PE 而降低， 宜于每次PE 结束后应用。但由于儿童不易操作实 施，临床应用经验不足，且有低血压、感染和出 血等不良反应，儿科临床很少应用^{[7, 11]}。近20 年来， 在PE 的基础上出现了一种新型血液净化疗法—免 疫吸附疗法（immunoadsorption,IA），该技术主要 是通过体外循环，通过抗原- 抗体免疫反应，利 用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子， 与PE 相比，清除效果更佳，无需补充血浆，亦更 为安全^[13]。有条件的医院可以试用，但目前尚未 见IA 用于抗NMDAR 脑炎的报道。 1.4 利妥昔单抗

利妥昔单抗（rituximab,RTX）为抗CD20 单 克隆抗体，由于CD20 抗原只表达于正常B 淋巴细 胞，而不表达于造血干细胞、正常血细胞、原始B 细胞及其他正常组织细胞。因此，即使杀伤了所 有表达CD20 的正常B 细胞，原始的B 细胞群也 可不受影响，可以继续成熟并重建B 细胞群，同时， 体内其余的免疫相关细胞也可以维持正常的免疫 防护作用。抗CD20 单克隆抗体在结合CD20 抗原 后，可以通过补体依赖的细胞毒作用（CDC） 、 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和诱导 细胞凋亡、提高淋巴细胞对细胞毒性药物的敏感 性等方面达到治疗作用。RTX 用量为375 mg/m2， 每周1 次连用4 周^[7]，已有文献报道可用于20 个 月的婴幼儿，国内外研究均已证实其疗效，因此 在儿童患者的二线免疫治疗药物选择中，通常优 先选用RTX，既可单独应用，也可和其他免疫抑 制剂联用^{[7, 11, 14]}。RTX 的不良反应主要为输液反应， 多见于第1 次静脉滴注开始后的1~2 h 内，减慢或 中断RTX 输注时反应一般可以消退，大多数情况 下，当症状和体征完全消退后可通过降低输注速 率（如从100 mg/h 降至50 mg/h）继续进行输注^[15]。 1.5 其他免疫抑制剂

其他免疫抑制剂（immunosuppressive agent, ISA） 应用于抗NMDAR 脑炎的还有环磷酰胺 （cyclophosphamide,CYC）、甲氨喋呤（methotrexate, MTX）、硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）、麦考 酚酯又称吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF） 和环孢素又称环孢霉素（cyclosporine A, CsA）等。一般CYC 首剂为大剂量0.5~1 g/m2 冲 击治疗，以后改为每月1 次小剂量0.4~0.5 g/m2 维 持治疗；MTX 常用剂量为7.5~12.5 mg/m2，每周 1 次，最大量不超过15 mg，可连用数月至数年； AZA 常用剂量为每日1~2 mg/kg，由于作用较慢， 需要用药数周或数月后才能起效，因此很少单独 应用，常与其他ISA 联合应用；MMF 常用剂量为 每日600 mg/kg；CsA 常用量为每日3~6 mg/kg，需 要根据血药浓度监测来调整用量。儿童用药相对 谨慎，通常只选用其中的一种药物治疗，在二线 免疫治疗药物中通常优选RTX^{[7, 11]}，只有当RTX 无 效时才会考虑选用其他ISA 或两者联合应用。二 线免疫治疗有效者较少复发，因此也常用于预防 抗NMDAR 脑炎的复发 ^[3]。 2 手术治疗

12 岁以下儿童抗NMDAR 脑炎合并肿瘤的几 率较低，仅为6%，要远远低于成人，但12 岁以 上女性患者合并几率则可高达52%^[6]。因此，所有 病例均应常规检查是否合并肿瘤存在，如果没有 找到肿瘤，应当根据患儿的年龄和性别的肿瘤发 生率和部位考虑筛查策略，如12 岁以上女性，应 当采用MRI 每6 个月扫描1 次腹部和盆腔，至少 4 年；但对于小于12 岁的儿童，尤其是男孩以间 隔多久筛查一次以及筛查部位尚无一致意见^[6]。如 果发现肿瘤，包括良性肿瘤，如果不切除仅应用 免疫治疗虽然也有恢复的可能，但恢复时间要比 切除肿瘤者长且易于复发^[16]。鉴此，目前国内外 学者均主张一旦发现肿瘤，应及时摘除，不但可 以加速病情恢复而且还可以最大限度地减少病情 复发的风险^[6]。 3 对症处理 3.1 惊厥

据报道，76% 的病例可能表现为各种类型的 惊厥，6% 的病例表现为癫癎持续状态^[17]。惊厥 的处理特别强调早期识别、早期处理，止惊药物 应用越早，控制的成功率也就越高。已有研究发 现，在惊厥开始30 min 内应用止惊药物，止惊成 功率大于80%，60 min 内为75%，90 min 内则降 为63%。气道管理和及时控制惊厥发作是小儿惊 厥最重要的急救处理措施。如果患儿惊厥已经进 入癫癎持续状态，尤其是难治性癫癎，有条件的 医院最好能够进行床旁视频脑电监测指导临床用 药^[18]。值得一提的是，当病程进入意识障碍或异 常运动期时，约1/3 的病例可能出现所谓特征性“δ 刷”，有助于抗NMDAR 脑炎的诊断，特别是可作 为不典型病例的早期诊断依据^{[19, 20]}。但Kirkpatrick 等^[17] 则认为在抗NMDAR 脑炎中的这种弥漫性节 律性δ 活动有可能是一种非惊厥性癫癎持续状态 （nonconvulsive status epilepticus）。在抗NMDAR 脑炎中，有80% 的病例会出现意识障碍，大多数 将其归因于脑炎而非癎性发作，而EEG 表现为弥 漫性或额颞区节律性δ 或θ 活动者占71%，有 典型癫癎波形者则仅有21%，Kirkpatrick 等^[17] 通 过观察证实了抗NMDAR 脑炎昏迷病例伴EEG 节 律性δ 活动确实存在非惊厥性癫癎持续状态的可 能。但也并非所有昏迷病例出现节律性δ 活动 都是非惊厥性癫癎持续状态，需要长程视频脑电 图监测来证实其波形是否随着时间的变化而出现 频率或波形的演变，如果存在的话就是非惊厥性 癫癎持续状态。这种非惊厥性癫癎持续状态对大 多数抗癫癎药物存在高度耐药现象，仅对非氨酯 （felbamate）有效，这可能与非氨酯具有NMDAR 拮抗作用有关，虽然该药有少数病例可能出现再 生障碍性贫血和肝功能衰竭等严重特异性不良反 应，一般需要用药数周后才会出现，而作为非惊 厥性癫癎持续状态治疗时则通常在出现这些副作 用前多因发作控制而停药，风险极低^[17]。由于国 内没有非氨酯，其他NMDAR 拮抗剂如氯氨酮是 否也有效，尚待临床观察验证。 3.2 运动障碍

在抗NMDAR 脑炎病例中大多存在一种以上 运动障碍，有研究报道在成人86%、儿童84% 的 病例均存在一种以上运动障碍，包括口面运动障 碍、舞蹈样动作、手足徐动、面部、躯干和肢体的 肌张力障碍、肌阵挛、震颤和共济失调等。动作增 多的运动障碍通常可随免疫治疗或丁苯那嗪或中 枢神经系统单氨类耗竭剂的应用而逐渐改善^[21]。 3.3 自主神经功能紊乱

发病机制尚不甚明确，有学者认为可能由皮 质和皮质下连接下丘脑的抑制通路以及下丘脑与 脑干自主神经中枢的联系出现功能障碍，使得下 丘脑交感神经兴奋中枢失去抑制所致。频繁而持 续的自主神经功能紊乱发作可导致高代谢、高血 压、心肌坏死、颅内压增高、诱发脑水肿，从而 加重脑缺血和坏死，增加患儿的致残率和病死率。 常用的药物有吗啡、溴隐停、心得安、可乐定及 苯二氮类药物等，另外，巴氯芬、丹曲林及右美 托咪啶也可能有效，临床上常采用以上一种或数 种药物联合用药^[22]。严重者可能出现呼吸、心跳 骤停，需要机械通气和重症监护支持。 3.4 精神行为异常

精神症状包括精神分裂样症状有可能通过精 神药物或某些具有情绪调节的抗癫癎药物如卡马 西平来治疗，部分病例还可用电休克治疗而得以 缓解，但行为异常改善不明显，常需在免疫治疗 后随着病情的恢复而逐步得到改善^[11]。 4 预后

通常认为有肿瘤的患者较无瘤患者病情轻， 且治疗效果好。在带瘤状态下对免疫抑制治疗有 反应，甚至可自行缓解。而NMDAR 抗体阳性的无 瘤患者复发率约为20％ ~25％。合并畸胎瘤的患 者在切除肿瘤同时加用一线治疗后80％明显好转， 约48％的无瘤患者一线治疗失败需行二线治疗。 抗NMDAR 抗体脑炎恢复时间差异很大，约8~50 周，恢复顺序与疾病发展顺序相反，约75％的患 者可以痊愈或留有轻度后遗症，遗留轻微残障或 最终基本康复的患者，约85% 存在额叶功能障碍， 27％有明显的睡眠障碍，社交能力及执行能力恢 复最慢，其最终恢复可能需要3 年以上时间^{[7, 11, 16]}。

最近，Titulaer 等^[6] 对577 例随访2 年的多中 心研究显示，早期治疗可以改善预后，尽管畸胎 瘤切除后神经系统恢复迅速，但大样本随访研究 发现几乎一半的病例在开始免疫治疗或肿瘤切除 后的1 个月内并无改善，2 年时81% 的病例可以 痊愈或轻微残障，12% 病例复发。如果病例一线 治疗无效，二线治疗仍有78% 可获改善，而且复 发率低。与既往治疗中特别重视抗体滴度尤其是 脑脊液中的抗体滴度的重要性相反，McKeon 根据 Titulaer 等的最新观察结果认为选择治疗方法和评 估预后的主要依据是病情严重程度而非抗体滴度 高低，不管临床疗效如何，免疫治疗后抗体滴度 都会有所降低^[4]。