胆汁淤积（cholestasis）是胆汁产生减少或流 动受阻，导致应分泌入胆汁中的成分在肝脏内蓄 积。血清结合/ 直接胆红素水平升高是其突出特点。

2004 年北美儿科胃肠、肝病、营养学会 （NASPGHAN）对新生儿及小婴儿（出生2~8 周） 胆汁淤积的定义如下：总胆红素<5 mg/dL 时直接 胆红素>1.0 mg/dL，总胆红素>5 mg/dL 时结合胆 红素> 总胆红素的20%^{[ 1 ]}。我国儿科学教科书中以 结合胆红素≥ 26 mmol/L（1.5 mg/dL）作为新生儿 病理性黄疸的标准^{[ 2 ]}。

作为危重患儿救治的重要支持、治疗手段， 广泛应用的肠道外营养（PN）在保证近期治疗效果、 维护远期健康方面发挥了重要作用。尽管随着危 重患儿综合治疗/ 管理能力的进步、治疗理念/ 策 略的改进及使用经验的积累，PN 安全性、有效性 大大提高，但部分使用PN 的患儿仍可能发生一些 治疗合并症，肠道外营养相关性胆汁淤积（PNAC） 是较受关注的合并症。

PNAC 又名肠道外营养相关性肝病（PNALD）， 是一种被认识30 余年、特定类型的胆汁淤积，其 发病诱因明确，但作用机制复杂，并受多因素影 响^{[ 3 ]}。本文就新生儿PNAC 危险因素进行综述。 1 新生儿PNAC 定义

通常采用的定义为：PN 持续≥ 14 d，临床 出现皮肤黄疸持续不退或加重、黄疸颜色暗、 大便颜色变浅的表现，实验室检查结合胆红素 ≥ 2.0 mg/dL（34 μmol/L），除外其他原因引起的 黄疸及肝功能损伤，如病毒性肝炎、遗传代谢病 等^{[ 4, 5 ]}；可以伴或不伴肝功能异常。目前各国、各 研究单位采用的诊断标准不完全统一，如PN 时限 定义7~28 d 不等，结合胆红素 1.5~5.0 mg/dL 不等。 2 非PN 营养成分相关的危险因素 2.1 早产

很多有关新生儿PNAC 的研究集中于使用PN 的早产儿，因此，有些文献未呈现早产作为单独 影响因素^{[ 6, 7 ]}，但仍有很多文献支持胎龄、体重越小， PNAC 风险越高。

Christensen 等^{[ 4 ]} 以出生体重预测PNAC 发生 风险，出生体重<750 g 者39% 会发生PNAC。 出生体重<500 g 者PNAC 发生的比值比（OR） 为30.7，出生体重500~749 g 者发生PNAC 的 OR 为13.1。2010 年意大利研究发现，出生体重 ≤ 1 500 g、PN ≥ 2 周、28 d 时存活的445 例早产 儿中，55 例发生了PNAC，PNAC 早产儿胎龄、体 重均低于非PNAC 早产儿^{[ 5 ]}。2009 年，台湾Hsieh 等^{[ 8 ]} 对胎龄<36 周、PN 超过2 周者进行分析，62 例早产儿中11 例发生了PNAC，与非PNAC 早产 儿比较，PNAC 者胎龄更小，出生体重更低。 2.2 小于胎龄

多数研究认为，小于胎龄（SGA）是PNAC 的危险因素。Robinson 等^{[ 6 ]} 对79 例胎龄27±2 周、出生体重963±465 g 的PNAC 早产儿及 152 例胎龄27±2 周、出生体重1 090±463 g 的 非PNAC 早产儿研究发现，58% SGA 早产儿发 生PNAC （OR=3.3，P<0.01），SGA 早产儿发生 PNAC 较适于胎龄（AGA）早产儿早（49±24 d vs 68±36 d，P=0.024）。2013 年韩国研究也发现， 极低出生体重的SGA 婴儿PNAC 发生更早（25±7 d vs 35±14 d，P=0.002），持续时间更长（62±36 d vs 46±27 d，P=0.048）；SGA 早产儿严重胆汁淤 积（结合胆红素≥ 4 mg/dL、持续超过1 个月）发 生率高于AGA 早产儿（61% vs 35%，P=0.018）； 生后13 周时，SGA 早产儿总胆红素、结合胆红素 水平均高于AGA 早产儿，SGA 早产儿更容易出现 ALT 增高（85.2% vs 60%，P=0.046）^{[ 9 ]}。 2.3 延长的PN

PN 持续时间越久，PNAC 发生率越高。首先， PNAC 定义表明其发生与PN 使用时间有一定的关 系，仅非常短期使用PN，很难将临床上出现的黄疸、 结合胆红素增高、肝酶异常等与PN 建立联系，但 随着使用时间的延长，PN 对PNAC 的作用及其间 关系开始显现。

有研究调查美国盐湖城地区4 年半时间内 多家NICU 住院新生儿PNALD 发生情况，期间 共收治新生儿9 861 例，存活者中68.5% 接受 PN，1 366 例（21%） PN ≥ 14 d。PN ≥ 14 d 者 中，出生体重<1 500 g 占34%，其中75% 出生 体重≥ 750 g。以PN 持续超过2 周、结合胆红素 ≥ 2 mg/dL 为PNALD 诊断标准，PNALD 总发生 率为28%，在PN 持续14~28 d 者发生率14%， 29~56 d 者43%，57~100 d 者72%，>100 d 者 85%^{[ 4 ]}。极低出生体重儿PNAC 平均发生于PN 的 时间是27.3±10.8 d，第4 周时发生占11%，第5 周时发生占29%，5 周后占60%^{[ 5 ]}。Hsieh 等^{[ 8 ]} 研 究提出，PN 持续时间是最突出的PNAC 危险因素， PN 每增加7 d，PNAC 风险增加1.418 倍，95% 可 信区间为 1.076~2.92。

Javid 等^{[ 10 ]} 以PN 超过14 d、结合胆红素 >2 mg/dL 作为胆汁淤积诊断标准，176 名外科术后 新生儿平均接受PN 28 d（范围2~256 d），胆汁 淤积发生率24%。PNAC 平均发生在PN 23 d 后， PN 5 周时发生率为77%。 2.4 疾病

目前认为肠道外营养液中某些成分的肝脏毒 性、感染时的细菌毒素可造成肝损伤，胃肠道相 关因素如胃肠道激素分泌不足、细菌异位感染、 异常胆汁流动等综合作用造成肝损伤。由此可见， 任何影响肠道喂养开展、病原菌侵袭、需要药物 治疗、病情重等因素均是构成PNAC 的危险因素。 在目前NICU 主要救治对象为早产儿、极低或超低 出生体重儿的情况下，早产儿常见各类合并症、 并发症成为PNAC 的危险因素，多数研究均得出 新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、支气管肺发 育不良（BPD）、败血症是PNAC 危险因素的结 论^{[ 4, 8, 11 ]}。PNAC 早产儿较非PNAC 早产儿败血症发 生率高（80% vs 34%），NEC 及BPD 病例也多见， 分别为51% vs 7% 及65% vs 25%，差异均有统计 学意义^{[ 6 ]}。同时，有研究分析报道，PNAC 患儿合 并动脉导管未闭、严重颅内出血及28 d 内使用糖 皮质激素激素比率高^{[ 12 ]}。此外，PNAC 早产儿抗生 素使用率较高且使用疗程较多、机械通气时间久、 氧疗时间长、病死率高^{[ 5 ]}。外科因素中，腹壁裂 （OR=20.3）和空肠闭锁（OR=24.0）是PNAC 的 危险因素^{[ 4 ]}。

加强早产儿综合管理与治疗，尽量减少各类 合并症的发生及减轻、控制病情，合理使用抗生 素均有助于减少PNAC 的发生。 2.5 延迟喂养或低肠道内营养比例

研究发现，生后0~28 d 内，与非PNAC 早产儿相比，PNAC 早产儿肠道营养量偏低 [25.8±20.7 mL/(kg · d) vs 67.9±33.0 mL/(kg · d)]，禁 食时间长（13.2±6.7 d vs 6.5±4.8 d）^{[ 5 ]}，出生后第2、 3 周能量摄入量低，差异均有统计学意义^{[ 8 ]}。积极 尽早、尽量高比例肠道营养是降低PNAC 的方法 之一。 2.6 持续PN 输注

通常PN 采用持续静脉输注的方式进行，但近 年来研究发现，间断输注营养液有助于肝脏脂肪 代谢，因此逐渐在PN 已稳定建立的成人及6 月龄 以上婴儿进行间断PN 输注的策略。间断营养液输 注前应先降低输注速度，以避免低血糖发生。但 间断输注在糖原贮存不足的早产儿有发生低血糖 症的风险。2013 年报道一项外科术后新生儿采用 预防性间歇输注可减少胆红素水平上升，降低最 高结合胆红素水平及黄疸持续时间^{[ 13 ]}。早产儿开 始肠道营养后，采用间断输注营养液可能有益。 3 PN 营养成分相关的危险因素

PN 营养成分及用量对PNAC 发生、发展、程 度有直接的影响。不断有研究开发成分更合理的 产品，并不断有研究除常规营养素外其他营养素 成分添加的作用及意义，但由于PN 成分复杂，研 究多仅局限于某一成分。由于新生儿特定人群的 限制，在此领域开展的新产品使用、新成分添加 的研究有限，且现有研究多为回顾性研究。 3.1 氨基酸组成及用量

种类： 氨基酸种类影响PNAC 的发生。 1997~1999 年间，美国一家NICU 661 例接受PN 的新生儿使用了Aminosyn PF 或 Trophamine 2 种不 同的氨基酸制剂，PNAC 发生率分别为33.3% 和 12.8%~13.9%^{[ 14 ]}。

用量：氨基酸用量与PNAC 发生正相关，用 量越大，发生风险越高。多项研究证明PNAC 患 儿累积氨基酸用量大^{[ 5, 7, 8, 11 ]}。

其他：未发现氨基酸起始剂量、增加速度影 响PNAC 的发生^{[ 3, 8 ]}。牛磺酸可通过调节渗透压、 增加膜稳定性、解毒作用对肝脏产生保护作用， 而且是结合和排除胆红素的关键氨基酸，添加牛 磺酸预防及治疗PNAC 研究在成人已开展，证明 有一定临床效果^{[ 15 ]}。一项多中心、前瞻性新生 儿补充牛磺酸的研究显示，额外补充牛磺酸有降 低结合胆红素水平趋势，但明显降低NEC 患儿 PNAC 发生^{[ 16 ]}。

肠道内或肠道外补充谷氨酰胺在降低结合胆 红素中的效果不一致，目前未推荐使用。 3.2 脂肪乳剂种类及用量

种类：是目前PN 成分研究中关注的热点。多 年来，大豆来源的脂肪乳剂一直是重要的能量、 必须脂肪酸的来源，但由于其存在氧化损伤、炎 症反应、植物固醇的影响，随着使用剂量的增加， PNAC 发生率增加^{[ 17 ]}。近年鱼油来源的脂肪乳剂 在儿童及成人已开始使用，其可带来降低PNAC 的益处。在已接受PN 治疗3 周以上的早产儿使用 1 g/(kg · d) 鱼油基质脂肪乳剂代替3 g/(kg · d) 的大豆 基质脂肪乳剂的研究发现，血清中多种必需脂肪 酸均维持在正常水平^{[ 18 ]}。脂肪来源为30% 大豆、 30% 中链甘油三酯、25% 橄榄油及15% 鱼油的混 合脂肪乳制剂（SMOF）可能能提供更加均衡的脂 肪酸供给，但尚缺乏大样本研究^{[ 19 ]}。含中链脂肪 酸的脂肪乳剂可降低肝脏负荷，有利于脂肪代谢。 大豆来源脂肪乳剂含有植物固醇，动物研究显示 其对胆汁排泄有不利影响，但尚无临床植物固醇 与PNAC 发生呈因果关系的报道。

剂量：通常，如无高脂血症出现，脂肪乳剂使 用剂量最终增至3 g/(kg · d)，2013 年中国新生儿营养 支持临床应用指南推荐，脂肪乳剂每日用量不超过 3 g/(kg · d) ^{[ 20 ]}。2013 年Sanchez 等^{[ 21 ]} 采用限制脂肪 乳剂用量至1 g/(kg · d) 的策略，可使外科手术新生 儿PNALD 发生率从43% 降至22%。意大利一项研 究显示，每日脂肪乳剂用量在PNAC 组与非PNAC 组间有差异[1.8±0.4 g/(kg · d) vs 1.3±0.5 g/(kg · d)， P<0.001] ^{[ 5 ]}。其他一些研究也显示，累积脂肪乳剂 用量是PNAC 的危险因素^{[ 7, 11 ]}。 3.3 碳水化合物用量

高碳水化合物用量是PNAC 的危险因素， 加拿大一所NICU 的研究显示，碳水化合物用量 大是PNAC 明确的危险因素（OR=1.38，95% CI 1.05~1.81）^{[ 22 ]}。 3.4 能量供给量不足

研究显示，出生后第2、3 周PNAC 患 儿能量供给分别为58.24±13.16、75.30± 16.88 kcal/(kg · d)，明显低于非PNAC 患儿第2、3 周的74.88±16.38、92.21±16.65 kcal/(kg · d)，提示 生后早期低能量供给可能为PNAC 的危险因素^{[ 8 ]}。 3.5 其他成分的影响

肉碱：肉碱在长链脂肪酸转运中是必须的， 缺乏会导致甘油三酯水平、胆红素水平升高，并 有可能影响体重增长。新生儿自身合成肉碱能 力较低，早产儿还存在机体肉碱储存不足，因 此，PN 超过7 d 的早产儿应静脉或口服补充肉碱 10~20 mg/(kg · d)^{[ 23 ]}。

铜、铝、锰等元素：铜是人体需要的微量元素， 但由于发生胆汁淤积后铜有可能在肝脏蓄积产生 毒性，因此，PNAC 患儿铜的用量应减少。

综上所述，新生儿PNAC 的发生受多重因素影 响。在保证生长发育、内环境稳定、各营养素血清 水平正常的基础上，尽量缩短PN 使用时间及减少 各营养素使用剂量有助于降低PNAC 的发生。