2. 北京军区总医院附属八一儿童医院, 北京 100000
国外母乳库发展已有100 余年历史,并相应 成立了北美母乳库协会以及欧洲母乳库协会,建 立了完整的、切实可行的母乳库管理指南。同时, 捐赠母乳已常规应用于早产儿/ 低出生体重儿的救 治。中国内地第一家真正意义上的母乳库于2013 年3 月在广州成立,晚于国外100 多年,母乳库 在中国尚属于一件新鲜事物。本文就母乳库的发 展以及医学应用等方面做一简单陈述。 1 母乳库的定义与发展
母乳库是一项为特别医疗需要而选择、收集、检测、运送、储存和分发母乳的一项重要设施。
世界上最早的母乳库于1909 年成立于奥地 利的维也纳;10 年后美国和德国分别成立了另外 2 家母乳库。随后,母乳库在北美便迅猛发展, 但在上世纪80 年代中期,由于艾滋病的出现,大 部分母乳库受到了冲击而倒闭。这种现象持续到 上世纪90 年代,基于对母乳的安全性及优越性的 研究和证据 ,母乳库再次在全球迅速发展扩大。 2007 年美国便已有133 家医院建立了母乳库[1, 2]。 欧洲第一座母乳库始建于1910 年波兰[3, 4],直到二 战后才相继有其他母乳库建立,其发展趋势类同 于北美母乳库,亦经历了艾滋病的影响和起伏。目前,意大利和瑞典分别各有28 座母乳库,而欧 洲则共有203 家母乳库,同时尚有另外13 家正在 计划筹建之中[5]。2007 年宁波曾由民间服务社团 组织筹建一个母乳库,由于对母乳库的定义理解 不充分而很快“胎死腹中”。2013 年3 月,中国 内地第一家真正意义上的母乳库在广州市妇女儿 童医疗中心正式宣告成立,同年8 月第二家母乳 库在南京成立。虽然中国母乳库晚于世界100 余年, 但从发展趋势来看,前景乐观。 2 母乳库的管理
母乳库的历史虽不短,但也经历了从无到有、 从不正规到正规的一个历程。如欧洲第一家母乳 库建于1910 波兰,但直到1950 年波兰卫生部才 以法令的形式确认母乳库的地位[3]。而2007 年 才正式成立欧洲母乳库协会(European Milk Bank Association,EMBA)[5]。同样北美母乳库也经历 了近70 余年直到1985 年才成立北美母乳库协会 (Human Milk Banking Association of North America, HMBANA)[2]。国家法令以及协会的成立有利于母 乳库的规范管理及运行,为此各协会建立并颁布 了母乳库的管理指南。各成员国的母乳库成立有 先后,但总体来说,不同国家在协会母乳库的管 理指南基础上,根据自身的特点进行相应的修改 和补充,从而建立各国的母乳库管理标准。如瑞典, 捐赠妇女每捐赠1 升母乳得到10~25(平均20) 欧元的报酬,这个收入根据法律是免税的。而其 他国家则是免费捐赠,有偿使用。
综合北美以及欧洲母乳库管理指南,主要有 以下几条重要原则:
(1)质量控制:尽管和输血相比,通过喂 养捐赠的母乳散播感染源的风险大大降低,但传 播的后果一样严重。国际上,母乳库根据乳制品 制造业发展的质量检测体系(Hazard Analysis and Critical Control Point,HACCP)对捐赠者、采集的 母乳进行筛查和检测,从而对通过捐赠的母乳传 播的疾病风险负责。WHO、联合国粮食及农业组 织(FAO)以及国际食品法典委员会(CAC)推荐 HACCP 系统为目前保障食品安全最经济有效的管 理体系[6],且适用于各类食品企业。
(2)捐赠者的选择:对捐赠者有比较严格的选择条件,如必须是健康的并且是可以信赖的, 血清学检测包括乙肝、丙肝、梅毒和艾滋等。
(3)捐赠母乳的收集与储存:包括挤奶、设 备的清洗与消毒、储存容器与方法等每一个步骤 都必须认真并注意清洁卫生。
(4)捐赠母乳的消毒:目前还是选择经典 的间歇式巴氏消毒方法(Holder pasteurization: 62.5℃,30 min)。
(5)细菌学检测与标准:要求消毒前总活 菌不超过105 CFU/mL 或金黄色葡萄球菌不超过 104 CFU/mL;巴氏消毒后不能有任何种类的细菌生 长。
(6)建立记录档案和文件存档:标签上标明 捐赠者名字、收集日期、消毒时间、奶量、储存 日期等,并登记捐赠母乳的去向,建立数据库。
(7)母乳库捐赠乳应用对象:主要用于早产 儿/ 低出生体重儿,其次也可以用于配方粉喂养不 耐受以及牛奶蛋白过敏患儿、免疫缺陷包括肿瘤 化疗、放疗后的患儿、术后需要营养支持的患儿、 重症感染性疾病患儿以及某些先天代谢异常患儿。 3 母乳库捐赠乳的医学应用
一直以来,母乳被视为足月儿最好的营养。 过去十余年来,许多研究表明母乳的营养成分: 其中抗炎及免疫调节成分如细胞因子以及其可溶 性受体,可以预防某些免疫相关性疾病的发生, 如1 型糖尿病、晚发性肥胖、乳糜泻、炎症性肠 病及癌症等;母乳中还含有多种细胞,从原始的 多能干细胞到大量已分化的细胞[7],这些细胞群对 婴幼儿生长发育有着重要的调节作用。乳汁里有 益菌群包括葡萄球菌、链球菌、棒状菌、乳酸杆菌、 肠球菌和双歧杆菌等,这些菌种是母乳的常规成 分[8, 9]。其中某些菌株将成为婴儿体内益生菌的有 效组成成分,并成为住院新生儿抵御院内感染的 有力武器。美国有研究进行了成本效益分析,显 示如果纯母乳喂养率达到90%,每年可以节省130 亿美元,同时预防911 个婴儿死亡[10]。同时也有 越来越多的证据确认对早产儿实施母乳喂养的益 处。虽然有些医院为了支持母乳喂养也建立了母 乳储存室,但遗憾的是仅有27%的早产儿和低出 生体重儿可以单纯靠自己母亲的乳汁满足生长发育需要,我国则更低,其原因是多方面的:母乳 喂养率低、早产儿出生后因各种并发症住院导致 母婴分离、专业人员对母乳喂养的认识不足等。
欧洲儿科肝病、消化道疾病与营养学会(The Committee on Nutrition of the European Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology,and Nutrition, ESPGHAN)最近颁布文件指出[11]:母乳喂养不仅 对足月儿必需的,对早产儿也是必需的;该文件 进一步指出,新鲜的生母母乳(fresh own mother's milk,OMM) 是早产儿第一选择,在无法获得 OMM 时,推荐使用捐赠人乳(donor human milk, DHM),只有在既没有OMM,也没有DHM 时才 选择早产儿配方乳。因此,对于早产儿来说,如 果母乳不够,DHM 则成为其重要的替代品。DHM 对早产儿的临床疗效显示在以下几个方面:
(1)已证实的临床疗效:大量研究显示, DHM 喂养可以有效促进早产儿肠内营养、尽快达 到全消化道喂养、减少静脉营养,并明显降低早 产儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、感染性疾病(包 括晚发性败血症)以及生命后期心血管疾病等的 发生[11, 12, 13, 14]。DHM 对早产儿最为直接、最有效的临 床疗效是显著降低NEC 的发生。有meta 分析显示 早产儿配方乳喂养组NEC 的发生率为5%~20%, 而DHM 可以减少早产儿NEC 79% 的风险[15]。同 时有研究长期随访不同喂养方式的早产儿至13~16 岁,发现DHM 喂养的早产儿动脉血压、低密度脂 蛋白/ 高密度脂蛋白比值较配方乳喂养组低[16]。 所有资料显示,生命早期的饮食对以后的临床结 局起着程序化的作用,显然DHM 对心血管的健康 有着长期有益的影响。
(2)潜在的临床疗效:DHM 对早产儿的临 床作用还可能显示在增强免疫方面。众所周知, 母乳中含有大量的免疫活性物质,其中低聚糖 (human milk oligosaccharides,HMO)以及长链多 不饱和脂肪酸(long-chained polyunsaturated fatty acids,LCPUFA)是很关键的免疫调节因子。最近 研究发现,巴氏消毒可以保存其含量及活性[17]。 HMO 是一种具有多功能的生物活性物质,如发挥 益生元的功效、扮演可溶性的上皮细胞受体类似 物从而阻止某些微生物与肠壁的粘附、发酵后的 产物具有营养小肠黏膜的作用以及调节免疫细胞 之间的相互作用等[18]。LCPUFA 则在不同层面对免疫功能进行调节,如ω-3 LCPUFA 代谢物可以 诱导类花生酸的生成、改变基因表达、改变T 淋 巴细胞信号[19],所有这些均与免疫功能有关。因此, 早产儿DHM 喂养可以认为是一种潜在的、无损伤 的、有效预防感染、NEC、过敏以及免疫相关性疾 病的干预措施。
(3)质疑:至今仍有不少新生儿科医生对 DHM 表示质疑,一方面担心病毒或其他病原体 的传播,另一方面担忧DHM 的营养成分是否满 足早产儿的生长发育所需要。对于早产儿来说, 如果将宫内生长速度作为早产儿营养结局的最终 目标的话,则无论是OMM 还是DHM,如果不强 化通常达不到该设定的生长速度[20]。当然,也有 人担心DHM 中的生物活性物质在消毒与储存过 程中会流失。另外,乳汁收集后需常规进行巴氏 消毒,目前常用的巴氏消毒温度为62.5℃,持续 30 min,也进一步造成了母乳中营养成分不同程度 的流失[21]:如丢失了20% ~50%的sIgA、0~50% 总IgA、0~65%的乳铁蛋白及溶菌酶、几乎100% 淋巴细胞等。但以上所有质疑与担忧,并不能成 为否认DHM 临床疗效的理由。可以通过优化母乳 库工作流程,加强母乳库的管理,必要时对DHM 进行强化完全可以满足早产儿/ 低出生体重儿营养 治疗的需要。DHM 应该也必需成为早产儿/ 低出 生体重儿的健康促进、医学管理的常规手段之一。
(4)早产儿应用DHM 现状:2013 年11 月 在土耳其召开了第二届欧洲母乳库协会国际会议, 对于应用DHM 喂养早产儿,大多数国家已经成为 了常规。如在瑞典,除极少数早产儿外,几乎所 有早产儿采用母乳喂养至少至34 周;并选择蛋白 质含量高的捐赠乳给不成熟的小早产儿。在德国, 除非父母亲不愿意接受DHM,同时又没有OMM 时, 才给早产儿配方乳喂养。在挪威,DHM 应用于早 产儿直到体重达3 kg 或他们能直接母乳喂养为止。 同样,美国爱荷华母乳库几乎提供所有住院的而 没有OMM 的早产儿喂养。
DHM 除了应用于早产儿以外,亦有研究证实 DHM 可用于某些儿科患者甚至成年患者,如癌症、 短肠综合症、术后营养喂养等,并有效提高这些 患者的生命质量[22, 23]。同时我们医院的母乳库成立 1 年来,亦应用DHM 于一些外科术后的患儿,发 现其临床疗效无法用传统的营养学知识来解释(正在整理数据),即使少量的母乳喂养,患儿的伤 口却能迅速愈合,同时体重出现明显的追赶生长 现象。
4 母乳库相关进展与展望
国外母乳库发展已有 100 余年,而母乳库的 相关进展不外乎围绕以下几个方面:DHM 的临床 应用、捐赠母乳的消毒与储存、DHM 营养成分研 究等。特别是为了避免母乳中的免疫活性物质的流 失,关于消毒方法的研究进展近年来成为热门[24], 如提出高温短时(high temperature short time, HTST)或超高温短时(ultra high temperature short time,UHST) 消毒方法,具体参数为72~85 ℃, 15~20 s,可以有效地消灭病原体,并保留了免疫 活性物质浓度与活性。之后又提出超高温巴氏消 毒法(ultra-pasteurization),即138 ℃,2 s,可 以杀灭HTST 法未能杀灭的那些病原体。也有人 提出进行低温巴氏消毒法(cold pasteurization), 这些方法有:高压处理(high pressure processing, HPP)、声波降解法、紫外线法、高密度脉冲电场 法等。但以上消毒方法尚未真正使用于母乳库。
另外,由于捐赠母乳一般来自哺乳母亲泌乳 的较晚期,其成分类似于营养含量低的成熟母乳[25], 故近年来也有研究对捐赠母乳进行母乳成分分析, 根据不同个体进行针对性的强化或选择蛋白质含 量及能量密度高的DHM 用于极低出生体重儿。
由于我国母乳库起步较晚,一些基本理念、 指南和法规尚需要进一步介绍和学习。我们可以 借鉴北美以及欧洲母乳库协会的管理经验,结合 血库的管理模式,由政府部门或由国家正式制定 相应的程序,并颁布母乳库相应法规/ 法律,由学 术团体定期修订并颁布母乳库指南。
母乳库建立以及DHM 的使用不仅有利于早 产儿/ 低出生体重儿、严重感染患儿、免疫功能 低下或缺陷患儿、术后喂养不耐受或喂养困难患 儿、严重牛奶蛋白过敏患儿等的尽快恢复,还可 达到减少住院天数,降低住院费用等效果,同时 对缓解医患纠纷、提高长期生命质量以及避免医 疗资源偏移或浪费有着深远意义。另一方面,使 用DHM 还可提高国家的母乳喂养率[26, 27]。将来的 研究还可以进一步分析母乳成分的影响因素,如DHM 对不同疾病、不同年龄患儿的治疗作用是否 存在不同的生物标志物?以及术后患儿使用DHM 体重快速增长的机制是什么?
总之,母乳库还需要进一步发展与扩大,甚 至可以与国家母乳喂养政策、爱婴医院评审等挂 钩。OMM 和DHM 喂养是早产儿/ 低出生体重儿的 基本权利,母乳强化剂以及母乳库为此提供了可 行性及实用性。
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