早产儿胎龄越小、出生体重越低，发生喂养 不耐受（feeding intolerance,FI）的几率越高，FI 的 发生与早产儿胃肠功能发育不成熟密切相关^[1]。母 乳喂养是防治早产儿FI 的主要策略^[2]。有研究认 为使用水解蛋白配方可能适应早产儿消化系统发 育不成熟、消化道蛋白酶低水平的状态，然而水 解蛋白配方对早产儿喂养耐受性和生长方面影响 的文献仅限于小样本的研究报道，效果未明确^{[3, 4]}。 为此国内8 家三甲医院新生儿科联合开展了一项 多中心临床观察研究，旨在对深度水解蛋白配方 乳（extensively hydrolyzed protein formula,eHF） 的 临床效应尤其是早产儿喂养耐受性和生长指标作 一全面评估。 1　资料与方法 1.1　研究对象及分组

2012 年2 月至2013 年12 月入住国内8 家三 甲医院新生儿科的早产儿，胎龄<34 周、出生体 重<2 000 g，随机进入观察组和对照组。观察组的 早产儿分为：（1）观察1 组：胎龄<32 周的早产 儿，生后即用 eHF 喂养至出生10~14 d，后改标准 早产儿配方乳（standard preterm formula,SPF）喂 养至出院；（2）观察2 组：胎龄32~34 周的早产儿， 生后用SPF 喂养，如生后6~8 d 达到FI 诊断标准 纳入研究，改用eHF 喂养7~14 d，再转为SPF 喂 养至出院。对照组的早产儿分为：（1）对照1 组： 胎龄<32 周的早产儿，出生后用SPF 喂养至出院； （2）对照2 组：胎龄32~34 周的早产儿，出生后 用SPF 喂养，如生后6~8 d 达到FI 诊断标准纳入 该组，仍然继续SPF 喂养至出院。排除标准：有 家族过敏性疾病史、严重的先天性心脏病（不包 括可药物闭合的动脉导管未闭）、诊断FI 前出现 败血症、坏死性小肠结肠炎（NEC）、先天性消化 道畸形、外科手术后、已诊断的遗传代谢病以及 住院时间不满14 d 者。 1.2　研究方法

根据病情尽早在生后12~48 h 内开奶。纠正 胎龄<32 周的早产儿，不能经口喂养者使用口/ 鼻 胃管饲相应配方奶；纠正胎龄≥ 32~34 周时，如 吸吮、吞咽和呼吸功能协调则逐步实现经口喂养。 根据早产儿的喂养耐受情况个体化增加奶量。经 胃肠道摄人不能达到所需总热卡者予以部分肠外 营养（partial parenteral nutrition,PPN），并参照中 国新生儿营养支持临床应用指南要求^[5]。

本研究使用的eHF 为纽迪希亚公司的纽太特， 每100 mL 奶液的能量为66 kcal，含蛋白质1.8 g（基 于乳清蛋白的深度水解蛋白，为80% 短肽和20% 游离氨基酸），碳水化合物6.8 g，脂肪3.5 g，渗 透压210 mOsm/kg H2O。使用的SPF 每100 mL 奶 液的能量为81 kcal，含蛋白质2.43 g，碳水化合物 8.34 g，脂肪4.20 g，渗透压300 mOsm/kg H2O。

FI 的诊断^[6]：（1）生后1 周时肠内营养（EN） 仍未能达到基础热卡者（ 每日50 kcal/kg）； （2）生后1 周时胃残余量（gastric residual volume, GRV）>15%（GRV％＝当日胃残余总量/ 当日喂 入总量）；需同时满足以上两条标准。

记录各组早产儿的一般资料、出生和出院时 体格生长指标、喂养情况、血生化指标及主要并 发症，相关诊断参照《实用新生儿学》^[7]。记录 各组FI 的发生率。出院时以纠正胎龄分别评估体 重、身长、头围在相应宫内生长的期望值，在第 10 百分位以下为宫外生长迟缓（extrauterine growth retardation,EUGR）^[8]，生长指标的百分位数按照 Fenton 早产儿不同胎龄的生长曲线^[9]。 1.3　统计学分析

采用SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析。正态 分布的计量资料以均数± 标准差（x±s）表示，两 组间比较采用t 检验；非正态分布的计量资料以中位 数（M）和四分位数区间（P25，P75）表示，两组 间比较采用秩和检验；分类变量资料两组间比较采 用χ2 检验/ 确切概率法。P<0.05 为差异有统计学意义。 2　结果 2.1　一般资料

8 家医院共募集早产儿443 例，剔除不符合标 准者之后纳入研究为328 例。其中观察1 组115 例， 对照1 组102 例；观察2 组53 例，对照2 组58 例。 各组早产儿的一般资料见表1 和表2。观察1 组与 对照1 组比较、观察2 组与对照2 组比较，早产 儿的性别、出生胎龄、出生体格指标、宫内生长 迟缓（intrauterine growth restriction,IUGR）、多胎 妊娠、胎儿宫内窘迫的发生率、剖宫产率、产前 使用糖皮质激素、生后机械通气、红霉素治疗率 差异均无统计学意义（P>0.05）。 2.2　喂养和体格生长指标

各组的喂养和体格指标见表3 和表4。 观察 1 组与对照1 组比较，观察1 组胎粪排空时间短于 对照1 组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察1 组的EN 达基础热卡（每日50 kcal/kg）日龄、PPN 时间、住院时间、出院纠正胎龄均大于对照1 组， 差异有统计学意义（P<0.05）；两组全胃肠外营养 （total parenteral nutrition,TPN）时间、停止肠外营 养（PN）时肠内热卡差异无统计学意义（P>0.05）； 分别以体重、身长、头围评估出院时EUGR 发生 率差异无统计学意义（P>0.05）。

观察2 组与对照2 组比较，观察2 组的EN 达 基础热卡日龄、PPN 时间大于对照2 组（P<0.05）； 两组TPN 时间、停止PN 时肠内热卡、住院时间、 出院纠正胎龄差异无统计学意义（P>0.05）；分别 以体重、身长、头围评估出院时EUGR 发生率差 异亦无统计学意义（P>0.05）。

表 1(Table 1)

表1　观察1 组与对照1 组的一般资料比较

表 1观察1 组与对照1 组的一般资料比较

表 2(Table 2)

表2　观察2 组与对照2 组的一般资料比较

表 2观察2 组与对照2 组的一般资料比较

表 3(Table 3)

表3　观察1 组与对照1 组的喂养和体格生长指标比较

表 3观察1 组与对照1 组的喂养和体格生长指标比较

表 4(Table 4)

表4　观察2 组与对照2 组的喂养和体格生长指标比较

表 4观察2 组与对照2 组的喂养和体格生长指标比较

观察1 组104 例早产儿发生FI，发生率为 90.4%； 对照1 组96 例早产儿发生FI，发生率 为94.1%；两组FI 发生率比较差异无统计学意义 （χ2=1.015，P=0.314）。 2.4　血生化指标

观察1 组与对照1 组比较、观察2 组与对照 2 组比较，1、2 周龄时谷草转氨酶（AST）、谷丙 转氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr） 水平差异均无统计学意义（P>0.05）。观察1 组 1 周龄血清总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL） 水平、2 周龄血清TBIL 水平低于对照1 组（P<0.05）； 观察2 组和对照2 组在1 周龄时血清TBIL、DBIL 水平差异无统计学意义（P>0.05），2 周龄时观察 2 组血清TBIL、DBIL 水平低于对照2 组，差异有 统计学意义（P<0.05），见表5 和表6。 2.5　主要并发症的发生

各组早产儿的主要并发症发生率比较见表 7。观察1 组与对照1 组比较、观察2 组与对照2 组比较，呼吸窘迫综合征（RDS）、颅内出血、 NEC、败血症、胆汁淤积症发生率差异均无统计学 意义（P>0.05）。

表 5(Table 5)

表5　观察1 组与对照1 组1、2 周龄的血生化指标比较（x±s）

表 5观察1 组与对照1 组1、2 周龄的血生化指标比较（x±s）

表 6(Table 6)

表6　观察2 组与对照2 组1、2 周龄的血生化指标比较（x±s）

表 6观察2 组与对照2 组1、2 周龄的血生化指标比较（x±s）

表 7(Table 7)

表7　各组的主要并发症发生率比较　[ 例（％）]

表 7各组的主要并发症发生率比较　[ 例（％）]

本项多中心较大样本量的研究显示eHF 在早 产儿的应用是安全的。胎龄<32 周的早产儿生后 使用eHF 开奶、胎龄32~34 周的早产儿发生FI 后 短期使用eHF，与出生后一直使用SPF 相比，可 改善早产儿胃肠动力功能并促进胆红素代谢、排 泄，但未显示eHF 对早产儿喂养耐受性有明显改 善作用，在配合PN 的基础上，两组EUGR 的发生 率无明显差异。

早产儿胎粪排空的时间可反映其胃肠道的蠕 动情况^{[10, 11]}，本研究胎龄<32 周的早产儿生后应 用eHF 开奶，胎粪排空的时间短于SPF 喂养者， 提示eHF 有促进胃肠动力的作用。Mihatsch 等^[12] 对15 例胎龄24~32 周已建立全胃肠道营养、生 后5~54 d 的的早产儿予以水解蛋白配方乳喂养， 结果提示大便排出时间较SPF 喂养时快。Mihatsch 等^[13] 另一个研究对46 例胎龄23~33 周的早产儿 采用水解蛋白配方乳喂养，大便排出的量较SPF 喂养者多。eHF 喂养早产儿的胃肠动力增加可能 与eHF 能减少胃食管酸性返流^[14]、在胃肠道中释 放类鸦片活性肽减少有关^[15]。但Riezzo 等^[16] 对18 例胎龄32.1±1.7 周已建立全胃肠道营养的早产儿 予以水解蛋白配方乳喂养，与标准配方乳喂养的 早产儿相比，经皮胃电描记和超声监测胃排空时 间并无差异。

本研究使用eHF 喂养的早产儿，其血清TBIL 水平均低于全程SFP 喂养的对照组，提示eHF 的 应用有利于胆红素的代谢和排泄。胎粪排出延迟 可增加胆红素肠肝循环而使血清TBIL 水平上升^[17]。 eHF 可能通过促进胃肠蠕动、加快肠道内胆红素 随大便排出，从而减少胆红素肠肝循环、降低血 清TBIL 水平。王席娟^[18] 对25 例胎龄≤ 34 周的 早产儿生后使用eHF 喂养14 d，结果也提示血清 TBIL 低于SPF 喂养早产儿。另有认为，纽太特中 含有较高比例的中链甘油三酸酯（50%），不需通 过淋巴系统吸收入血而直接氧化供能，也有助于 早产儿黄疸的改善。

早产儿胃肠动力发育不完善是导致FI 的主要 因素^[1]。母乳有调节免疫、抗感染、抗炎、保护消 化道黏膜、促进胃肠功能成熟的作用，母乳喂养 是防治早产儿 FI 的主要策略，是早产儿首选的喂 养方式^[2]。本研究中收集了少量纯母乳喂养的早产 儿，但因例数过少（仅13 例）未能与eHF 和SPF 进行对比。胎龄<32 周的早产儿用eHF 与SPF 开 奶相比，FI 的发生率无统计学差异，EN 达基础 热卡日龄、PPN 时间、住院时间、出院纠正胎龄 均大于对照组；胎龄32~34 周的早产儿发生FI 后 用eHF，EN 达基础热卡日龄和PPN 时间亦大于对 照组，这些结果提示早产儿应用eHF 不能改善其 喂养情况。究其原因，可能是由于本研究采用的 eHF 热卡和各种宏量营养素含量均低于SPF，导致 观察组在同体积容量奶喂养的情况下所摄入的热 卡和营养素均较低，故EN 达到基础热卡的时间延 长、作为营养补充的PPN 时间也相应延长，且间 接影响了住院时间。Mihatsch 等^[13] 研究对46 例胎 龄23~33 周早产儿生后采用等热卡（3 349 kJ/L） 的水解蛋白配方乳和SPF 喂养，水解蛋白配方乳 喂养早产儿较快建立全胃肠道营养。而Picaud 等^[19] 采用了等热卡（80 kcal/100 mL）部分水解蛋白配 方喂养9 例胎龄28.9±1.7 周的早产儿，与SPF 喂 养早产儿相比达到全胃肠道营养的时间无差异。 此外，有研究显示消化道内蛋白水解酶在人类胎 儿胎龄20~25 周时可被检出，并随胎龄的发育而 增加，辅以胃蛋白酶和黏膜肽酶，可以满足早产 儿消化道内蛋白质的消化需要^[20]。本研究胎龄<32 周的早产儿生后一直SPF 喂养及胎龄32~34 周的 早产儿诊断FI 后继续使用SPF 喂养，可能是因其 消化道内蛋白水解酶水平已满足摄入SPF 消化的 需要，在配合PN 的基础上，胃肠内营养SPF 热卡 较高，能较快使EN 达到基础热卡、减少PPN 时间。

有研究示水解蛋白配方乳的氮吸收和利用率 较人乳和整蛋白配方乳低，采用水解蛋白配方乳喂 养的早产儿体重增长较等热卡SPF 喂养者慢^{[19, 21, 22]}。 这可能是水解蛋白配方乳使肠蠕动增快，导致食 物与肠道的接触时间减少，使氮吸收减少^[19]； 而水解蛋白配方乳氮利用率较低可能跟水解蛋白 配方乳喂养早产儿后尿排出的必需氨基酸较多有 关^[22]。本研究结果显示短期eHF 的应用并未增加 EUGR 的发生率，主要是使用PPN 提供了营养补 充的效果。Mihatsch 等^[13]、Florendo 等^[23] 研究采 用等热卡的水解蛋白配方乳和SPF 喂养早产儿， 喂养1 个月内体格生长指标没有差异。而国内胡 玉莲等^[24] 予以16 例胎龄<32 周的早产儿生后较 低热卡eHF（297.0 kJ/100 mL）喂养14 d 后改SPF 喂养，生后28 d 其体重增长速度较持续喂养较高 热卡SPF（334.7 kJ/100 mL） 的14 例早产儿快， 但该研究的样本量很小。

目前尚无文献报道早产儿长期应用水解蛋白 配方乳的安全性。本研究中早产儿应用eHF 期间 监测肝肾功能，主要血生化指标ALT、AST、BUN 和Cr 与对照组相比无差异，主要并发症的发生率 也无差异，且黄疸指标方面更低，说明早产儿短 期应用eHF 是安全的。国外有多篇文献报道对已 建立全胃肠道营养的小早产儿使用eHF、SPF 和母 乳的肾功能检测结果比较，最多追踪至12 周，显 示各组的BUN 和Cr 均在正常范围^{[22, 23, 25]}。

综上所述，目前我们查阅到的国内外文献关 于水解蛋白配方乳在早产儿的应用报道均为小样 本研究，这些文献中使用水解蛋白配方乳的热卡 和营养素配比、蛋白水解程度、应用初始时间、 疗程、伴发疾病情况等均有不同，研究结果也有 较大差异性。本研究应用eHF 的对象为住院早期、 胎龄34 周以下的早产儿，结果显示使用eHF 对 早产儿进行短期喂养是较为安全的，且在促进胃 肠动力、降低黄疸程度方面有一定效果。研究存 在的不足是各单位加奶速度不一致、部分患儿禁 食时间或应用eHF 时间较长，导致经胃肠道喂养 达到基础热卡的日龄时间范围较宽；且本研究入 组的早产儿在使用eHF/SPF 同时均应用了PN，而 PN 热卡及营养素的供给比例与生长指标和生化检 测结果有很大关系，这些都在一定程度上影响了 最终结局。我们期望在国内进一步推进早产儿母 乳喂养的同时，开发早产儿院内专用水解蛋白配 方奶，并进行严格的对照研究，以达到改善胃肠 功能、促进生长发育的作用。

志谢：本研究项目有以下单位的主要人员参与了 病例收集或整理统计工作：中山大学附属第一医院戴杰 民，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院孙秀 静，南京医科大学附属南京儿童医院阚清，深圳市儿童 医院高嫡，浙江大学医学院附属儿童医院王陈红，中南 大学附属湘雅医院王凭、余小河，上海交通大学医学院 附属新华医院朱天闻，上海交通大学医学院附属上海儿 童医学中心王慎梅，在此对他们的辛勤劳动表示衷心感 谢！