小 儿 高 原 性 心 脏 病（high altitude heart disease）是高原特发的小儿心血管疾病，其致病机 制是由于高原地区低压低氧导致肺小动脉管壁增 厚，引起肺动脉高压及缺氧对心肌的直接损害等 综合因素所致。多数患儿经过氧疗、强心、利尿 及改善微循环等积极治疗心力衰竭和肺动脉高压 能够有所改善，但仍有部分患儿经过上述治疗仍 表现为顽固性心力衰竭和不同程度的肺动脉高压 （pulmonary arterial hypertension,PAH）。因此降低 肺动脉压力，减轻心脏后负荷成为治疗小儿高原 性心脏病的关键所在。西地那非最早在 2005 年经 美国 FDA 批准用于治疗成年 PAH^[1]。大量研究证 实西地那非在成年 PAH 患者中的疗效^{[2, 3]}，但很少 有研究评估其在儿童应用中的效果。本研究通过 对高原性心脏病患儿在常规治疗基础上口服西地 那非，探讨西地那非治疗对高原性心脏病合并重 度 PAH 患儿的有效性及安全性。 1　资料与方法 1.1　研究对象

选择2011年1月至2013年10月连续转入我 院重症监护病房（PICU）的小儿高原性心脏病合 并重度 PAH 患儿 50 例，均来自海拔 3 000 m 以上 的高海拔地区，所有病例均有呼吸困难、咳嗽、 紫绀、烦躁及右心衰的症状和体征；胸部 X 线片 示心脏增大，右房右室增大及肺动脉段突出；心 电图示 QRS 波群电轴右移，右心室肥大；超声心 动图提示右心室肥大和／或功能障碍，以及在静 息状态下超声心动图估测肺动脉压 >45 mm Hg，均 符合高原性心脏病合并重度 PAH 的诊断^[4]，并除 外其他心脏疾患。将以上病例随机分为观察组和 对照组。观察组 25 例，其中男 14 例，女 11 例， 年龄 2 个月至 2 岁，平均年龄 0.8±0.5 岁；肺动 脉压 45~97 mm Hg，平均 75±21 mm Hg；对照组 25 例，其中男 16 例，女 9 例，年龄 2 个月至 2 岁， 平均年龄 0.9±0.6 岁；肺动脉压 45~95 mm Hg，平 均 73±23 mm Hg。两组患儿年龄、性别、病情及 肺动脉压比较差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2　治疗方法

两组患儿入住 PICU 后予常规心电监测，休息、 镇静，早期给予高流量（5 L/min）面罩供氧，给 予扩张血管 [ 酚妥拉明 5 μg/（kg · min）输液泵维 持泵入 ]、强心（西地兰总量按 0.02~0.03 mg/kg， 24 h 内快速饱和，饱和后 12 h 予维持量，即总量的 1/4 量静脉维持）、利尿（每次呋塞米 0.5 mg/kg， 12 h 一次，静脉推注），连续应用 7~10 d，合并 心律失常者给予抗心律失常药物，纠正水、电解 质紊乱及酸碱失衡。观察组在此基础上给予枸橼 酸西地那非片（辉瑞制药公司，商品名：万艾可， 规格：100 mg/ 片，批号：H20020527），剂量为 每日 1 mg/kg，分 3 次口服，连服 7~10 d。 1.3　超声心动图检查

利用飞利浦 7500 超声心动图仪检测，检查 时间为药物治疗前及治疗疗程结束后 2 d。重度诊 断标准：平均肺动脉压（mean pulmonary pressure, mPAP）> 45 mm Hg。根据心脏彩超肺动脉压相 关参数进行 mPAP 的估测，mPAP=27.79+35.42× 射血前期肺动脉压／射血加速时期肺动脉 压 -50.85× 射血加速时期肺动脉压／射血期肺动 脉压。 1.4　主要评价指标

包括血流动力学指标：mPAP、平均体动脉压 （SAP）、心输出量（CO）、心脏指数（CI）、 动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2） 及氧合指数（OI，PaO2/FiO 2）；血常规及血生化指标： 红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板、国际标准 化比值、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、尿素氮、 肌酐。 1.5　统计学分析

数据处理均应用统计软件 SPSS 13.0 进行统 计学分析。计量资料连续性变量以均数 ± 标准差 （x±s）表示，组间比较采用成组t检验，治疗前 后比较采用配对t检验。P<0.05 为差异有统计学 意义。 2　结果

治疗后两组患儿 mPAP 均有不同程度下降， PaO2、CO、CI 及 OI 均不同程度上升，但观察组改 善程度均明显优于对照组，两组比较差异有统计 学意义（P<0.05）；两组 SAP 治疗前后比较差异 均无统计学意义（P>0.05），见表 1。两组患儿临 床表现如咳嗽、咯痰、呼吸困难、发绀、颈静脉 怒张、双肺罗音、肝脏肿大及水肿消失或明显减轻。 观察组治疗前后血常规、血生化指标比较差 异无统计学意义（P>0.05），未发现明显不良反应， 见表 2。

表 1(Table 1)

表 1 两组治疗前后主要指标检测结果的比较　（x±s）

表 1 两组治疗前后主要指标检测结果的比较　（x±s）

表 2(Table 2)

表 2 观察组患儿西地那非治疗前后血常规及血生化结果的比较 （x±s）

表 2 观察组患儿西地那非治疗前后血常规及血生化结果的比较 （x±s）

高原性心脏病是指生活在海拔 3 000 m 以上地 区移居者第一代出生的婴儿或出生在低海拔地区 的小儿迁往高原后发病^[5]。患儿有呼吸急促、发绀、 尿少、高原性心脏病面容、夜啼、第二心音亢进、 心力衰竭、声音嘶哑、前囟张力高及低氧血症等 临床表现^[6]。由于高原地区寒冷时间长，无霜期短， 氧分压低而易使肺循环血管床收缩，导致肺动脉 持续痉挛形成肺动脉压增高，造成右室的排出阻 力较大而发展为右心衰竭或以右心衰竭为主的全 心衰竭。因此，降低肺动脉压力，增强心肌收缩力， 改善全身微循环障碍，是治疗重症小儿高原性难 治性心力衰竭的关键。本研究意在强心、利尿和 改善心脏重构措施的基础上加用西地那非降低肺 动脉压力，减轻心脏后负荷。西地那非是目前研 究最为透彻的强力选择性 PDE-5 抑制剂，通过特 异性抑制在肺血管平滑肌细胞中高度表达的 PDE-5，抑制环磷酸腺苷或环磷酸鸟苷的降解，提高细 胞内环磷酸鸟苷水平，达到扩张肺血管平滑肌、 降低 PAH 以及改善血管重构的目的。另外局部环 磷酸鸟苷水平升高也可增强一氧化氮（NO）的扩 张肺血管作用^[7]。近年来西地那非用于先天性心脏 病合并 PAH 治疗的报道越来越多，一项有关 PAH 患儿 5 年存活率的回顾性研究结果显示，该药物 可显著提高患儿的生存率^[8]。一些儿童（年龄从婴 儿至 l9 岁）口服西地那非的前瞻性研究表明，西 地那非有改善血流动力学和运动耐量的效果^{[9, 10]} 。 西地那非常用的有效给药方案为 0.5~2 mg/kg，每 日 3 次，每日最大剂量约为 8 mg/kg ^[11]。本研究应 用西地那非 1 mg/kg，每日 3 次治疗小儿高原性心 脏病合并重度 PAH 结果显示，mPAP 的下降程度、 PaO2、CO、CI 及 OI 的上升程度均明显优于采用 常规治疗的对照组。

西地那非大部分经过首过代谢，口服生物利 用度为 40％。肝脏代谢通过细胞色素 P（CYP） 3A4（主要）和 CYP 2C9（次要）成为活性代谢产 物。活性代谢产物 N-去甲基西地那非的血药浓度 为 40％，有 20％具有药理活性。西地那非和 N-去甲基西地那非大约 96％与血浆蛋白结合，半衰 期约 4 h。西地那非的代谢消除主要通过粪便（大 约 80％给药剂量），约 13％从尿中排出体外^[12]。 资料报道成人口服西地那非的主要副作用有头痛、 脸红、消化不良、鼻衄等，一般较轻，目前的临床研究未发现有严重肝肾功能损害等严重的不良 反应的发生^[13]。相比之下，儿童有关不良反应报 告的数据有限。本研究通过对口服西地那非小儿 进行初步的安全性评估，结果显示 SAP、血常规、 血生化指标等均无明显变化，患者耐受性较好， 未见严重不良事件。

综上所述，西地那非治疗小儿高原性心脏病 合并 PAH 具有良好前景，从某种程度上提示西地 那非治疗儿童 PAH 是一种有效的药物，而对于其 确切的疗效和最佳给药剂量需要大规模随机对照 试验来验证^[14]。基于小儿的病理生理特点，对于 个体化剂量、疗程、安全性等问题尚缺乏多中心、 大样本的研究，目前医药市场上仍缺乏适于儿童 的西地那非相应剂型，有待进一步研究和开发。