早在1970~1980 年代，陆续有个案报道^{[2, 3]}， 少数ROP 患儿发病早，病变分布广，病情进展快， 治疗效果差。当时称这种类型为暴发型ROP（rush ROP）或II 型ROP，并且发现这种类型的ROP 仅 发生在极低出生体重儿。随着越来越多的病例报 道，对AP-ROP 的病理特点、危险因素、筛查标准、 治疗选择、预后有了更深入的了解，本文将就这 些问题的最新进展做一综述。 1　AP-ROP 的病理特点

AP-ROP 的病变位于视网膜后极部，以血管扩 张迂曲（即附加病变明显）及视网膜血管边界不 清为显著特征^[1]，眼底检查发现此种病变即可诊断 为AP-ROP。AP-ROP 最常见的病变在Ⅰ区，也可 能出现在Ⅱ区的后部。在AP-ROP 进展的早期， 后极部四个象限的视网膜血管即已高度扩张迂曲，视网膜内血管短路，血管化区和无血管区域边界 不清，因此很难区分动脉和静脉，甚至有的患儿 在交界处出现出血。AP-ROP 的另一个特征是往往 不经过经典的1 期到3 期，而迅猛进展至4~5 期。 AP-ROP 有时仅仅表现为在边界不清的无血管区和 血管化区域交界处出现有一层菲薄扁平的新生血 管膜，甚至可共存在经典型ROP 中^[4]，往往会被 经验不足的医生忽略。 2　AP-ROP 危险因素和发生率

AP-ROP 的危险因素目前尚不清楚。Hellstrom 等^[5] 总结出生后8 周内频繁缺氧、出生胎龄、出 生体重、血清IGF-1 浓度、败血症等与ROP 的严 重程度有关，但是否与AP-ROP 有关尚无研究。

有研究强调遗传因素可能在ROP 的发生中起 关键作用，并且决定了哪些早产儿可能进展为严 重的ROP 或者AP-ROP。例如美国白种新生儿相 对黑种人更倾向于患严重的ROP^[6]。目前尚无研究 证实基因突变与AP-ROP 的发生有关。

近期有文献报道血小板在血管增生调控蛋白 的转运方面起关键作用^[7]，但Vienkar 等^[8] 的研究 并没有显示出血小板的减少与AP-ROP 的发生有 显著的关联。

Drenser 等^[9] 筛查出生胎龄<32 周或出生体重 <1 501 g 的早产儿，其中22 例为AP-ROP，平均出 生胎龄24.28 周（23~26 周），平均出生体重627 g （445~1 125 g）。其中6 例为多胎，全部AP-ROP 患儿均患有支气管肺发育不良，6 例有败血症，5 例坏死性小肠结肠炎。Azuma 等^[10] 在日本筛查胎 龄<34 周或出生体重<1 800 g 的早产儿，其中15 例为AP-ROP，平均出生胎龄25 周（25~30 周）； 平均出生体重733 g（466~1 676 g）。

唐松等^[11] 报道筛查ROP 的早产儿742 例，其 中AP-ROP 的发生率为0.83％，平均出生胎龄29 周（28~31 周），平均出生体重1 213 g（950~1 470 g）。 首次检查平均日龄为28.8 d。由于有些AP-ROP 患 儿就诊较晚，初诊时即已发现ROP 进展至4 或5 期， 或者筛查频率不够，未发现潜在的AP-ROP 病变， 因此这一发生率很有可能被低估。丁小燕等^[12] 筛 查ROP 的早产儿162 例，其中AP-ROP 的发生率 为4.93％；平均出生胎龄30.14±0.67 周（29.4~31 周），出生体重1 389.4±278.1 g（1 175~1 500 g）； 其中5 例为多胎，吸氧时间26~41 d。首次检查时 患儿矫正胎龄为34~37.86 周，平均36.57±1.2 周， 平均日龄为39.0 d。该研究可能与该眼科中心接诊 的患儿病情较重，筛查的早产儿中ROP 发生率较 高有关，造成AP-ROP 比例偏高。李松鹤等^[13] 筛 查ROP 的早产儿，AP-ROP 的发生率为0.4%，其 中出生体重<1 500 g 占92.8%，男性占65%，多 胎占65%，有缺氧史占78%，败血症史占36%， 宫内感染者占64%。所有患儿吸氧时间≥ 26 d， 吸氧浓度>40%。黄欣等^[14] 观察AP-ROP 的患儿 18 例，出生胎龄27~33 周（30.3 周），出生体重 955~1 900 g（1 360 g）；男性占61%，均有不同程 度吸氧史，败血症1 例。由此可见，在我国ROP 患儿中，AP-ROP 患儿出生胎龄早，平均在29~30 周；出生体重低，平均在1 200~1 500 g；在男性及 多胎情况中发生率更高，吸氧时间长、吸氧浓度 高、缺氧、败血症均有可能是AP-ROP 的高危因 素，但进一步的评估还有待于多中心调查。至于 AP-ROP 的发生率，各个眼科中心的数据差异较大， 尚有待于全国数据的统计。

Jalali 等^[15] 在一个长达10 年（1997~2007） 的印度双城ROP 筛查（ITCROPS）项目中，筛查 胎龄<35 周或出生体重<1 900 g 早产儿，其中APROP 115 例，发生率为3.1%，平均出生胎龄29.63 周（24~36 周），出生体重1 228 g（580~1 900 g）； 首次出现病变在纠正胎龄28~52 周，平均33.9 周； 首次干预时间在纠正胎龄31~51 周，平均34.6 周。 印度属于发展中国家，因为部分地区控制吸氧及 治疗措施的不规范，导致ROP 的发生率相对欧美 偏高，且在1 500~2 000 g 早产儿中的发生率不容 乐观。该研究与我国情况相似，相对于欧美地区， AP-ROP 患儿的出生胎龄偏大，出生体重偏高。

纵观各国研究，可以发现出生胎龄及出生体 重与发生AP-ROP 的风险成反比，即出生胎龄越小、 出生体重越低，发生AP-ROP 的风险越高。在发达 国家出生胎龄<25~26 周，出生体重<700~800 g； 在发展中国家出生胎龄<29~30 周，出生体重 <1 200~1 300 g 的早产儿是发生AP-ROP 的高危人 群。 对于吸氧时间长、吸氧浓度高、缺氧、败血 症病史的早产儿需严密随访，警惕AP-ROP 的发生。 3　AP-ROP 的筛查

对于ROP 的筛查制度，由于各国的治疗规范 及国情不同，全世界无统一的筛查标准。美国主张 对孕周≤ 30 周、出生体重≤ 1 500 g 的所有早产儿 及出生体重1 500~2 000 g 病情不稳定的早产儿列为 筛查对象；首次检查时间在纠正胎龄31 周或生后 4 周，随访频率依据视网膜病变程度，一般随访至 纠正胎龄45 周或者整个视网膜正常血管化^[16]。

2004 年我国卫生部颁发了《早产儿治疗用氧 和视网膜病变防治指南》^[17]，明确了我国ROP 筛查 标准：（1）对出生体重<2 000 g 的早产儿和低体重儿， 进行眼底病变筛查；（2）对于患有严重疾病的早 产儿筛查范围可适当扩大；（3）首次检查应在生 后4~6 周或纠正胎龄32 周开始，随访至足月。

然而随着对AP-ROP 的认识，该筛查制度是 否需要改进？在部分极低出生体重儿中，AP-ROP 首次出现病变可在纠正胎龄31~32 周之前^[18]，因 此需要提前筛查时间以更早发现AP-ROP 患儿， 不错失阈值病变，达到及时治疗。但是时间提前 至多少？哪些早产儿需要提前筛查？这些均仍需 进一步确定。

在AP-ROP 的高危因素中，出生胎龄<25~29 周，出生体重<700~1 200 g 的高危早产儿易发生 AP-ROP。在英国，建议对于胎龄小于27 周的早 产儿，将ROP 的筛查时间提前至纠正胎龄30~31 周，这样能更早发现阈值病变或AP-ROP^[19]。但也 有专家建议不宜在纠正胎龄30 周之前筛查，因为 此时角膜模糊不清，不利于检查^[20]。

但对于像中国这样的人口大国，若扩大筛 查标准将耗费大量的人力财力。目前有多个国家 已经或正在进行WINROP 研究，通过监测血清 中IGF-1 的浓度、生后体重增长，联合间接眼底 镜筛查来预测严重ROP 的发生，灵敏度达95％ ~100％，特异度达60％ ~85％ ^{[21, 22, 23, 24]}。根据目前达 到的可观结果，是否可以用于辅助预测AP-ROP 的发生有待进一步研究。 4　AP-ROP 的治疗选择

ROP 早期治疗目前多采用激光治疗,其原理 为破坏无血管的视网膜区域，减少受血管内皮生 长因子（VEGF）分泌的影响，延缓和阻止血管增生。 激光治疗准确性好，并发症少，对于AP-ROP 患儿 退行率可达70 ％ ^[25]。ETROP 组（Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group）研 究^{[26, 27]} 结果显示对于1 型ROP（存在附加病变或 I 区3 期病变），对高危型阈值前病变即进行治疗 会带来更好的眼球功能及结构预后。然而即使经 过及时的激光治疗，仍有部分患儿的纤维组织继 续增殖，失去自行退化的机会，最终不得不要进 行玻璃体切除手术，预后不太理想^{[28, 29]}。

对于进展迅猛的AP-ROP，治疗时机是否需 要提前，治疗选择是否需要改进或者联合治疗？ Vinekar 等^[30] 多中心筛查胎龄<31 周或出生体重 <1 000 g 的早产儿共62 例，按CRYO-ROP 治疗指南， 经过激光治疗后仍有5 例（10 只眼）AP-ROP 患 儿出现视网膜脱离。该研究分析视网膜脱离的危 险因素，建议采取如下措施：（1）激光治疗时不 仅治疗无血管区，也应包括扁平新生血管增生区； （2）激光治疗5~10 d 后随访，必要时再次激光治 疗或早期手术治疗。

Azuma 等^[10] 对15 例AP-ROP 患儿在发现病 变时立即进行高强度的激光治疗，治疗后若纤维 增殖进展至6 个时钟以上的范围甚至视网膜局部 脱离时，则进行早期玻璃体切除术（保留或者不 保留晶状体）。结果显示最终22 只眼需要第二次 治疗，再次治疗后预后良好，中心凹成形率达到 56％，91％的眼球视力良好。2013 年Azuma 等^[31] 对57 例早期玻璃体切除术后的AP-ROP 患儿在8 个月至4 岁时进行视功能评估，提示早期玻璃体 切除术有一定效果，尤其手术时机选择在纤维组 织增生至玻璃体基底部之前；同时指出术前充分 的激光治疗可以有更好的视力中心凹成形率。

Spandau 等^[32] 治疗8 例AP-ROP 患儿，首次 治疗时间按照ETROP 组的推荐指南。其中4 例首 选冷冻或激光，必要时辅以贝伐单抗（bevacizumab， VEGF 抗体），另外4 例首选贝伐单抗为一线治疗， 辅以激光治疗。结果显示所有以贝伐单抗为一线 治疗的患儿预后均良好，而另一组中有1 例出现 黄斑剥离。多项研究均报道运用贝伐单抗治疗APROP 或I 区ROP 患儿，治疗效果良好^{[33, 34]}。但报 道显示，尽管是玻璃体内注射，贝伐单抗仍可逸 出眼球，进入体循环，从而抑制全身VEGF 的分泌^[35]。短暂的VEGF 大量抑制后，可能继发不可 预知的再发视网膜脱离^{[36, 37]}。

总结多个研究结果，对AP-ROP 的治疗需要 更积极、更高强度、更广泛的激光治疗，覆盖至 扁平血管增生区，并严密随访，继续进展者需再 次激光治疗，早期行玻璃体切除术，亦可以考虑 辅以贝伐单抗治疗。 5　影响AP-ROP 预后的危险因素

除了选择正确的治疗时机和治疗方法外，还 有哪些因素会影响AP-ROP 患儿的预后及复发呢？

Ahn 等^[38] 回顾分析首尔大学儿童医院 2000~2010 年诊断为AP-ROP 的患儿25 例，其中 6 例（24％）眼底存在血管形成区局部无血管区， 经连续激光治疗，7 只眼（58.3％）恢复良好，而 另外5 只眼（41.7％）进展为视网膜脱离或视网膜 后极部血管折叠弯曲。进行高危因素分析时，发 现该6 例患儿的平均胎龄>27 周，平均出生体重 >1000 g，提示必须密切随访，不能仅关注超低出 生体重儿。对预后的危险因素进行分析，发现不 论是否存在局部无血管区，预后基本一致。

Vinekar 等^[30] 描述了5 例经早期治疗后仍出 现视网膜脱离的患儿：出生胎龄24~26 周；出生 体重601~718 g；首次激光治疗时间为纠正胎龄 35~39.6 周；视网膜脱离时间为纠正胎龄36~47.3 周（41.4±3.6 周）。所有患儿初始病变均为1 区3 期， 进展过程中伴有附加病变的消退后再次复发。

Sanghi 等^[28] 研究AP-ROP 患儿经激光治疗后 仍继续进展为视网膜脱离的危险因素，经过多因 素线性回归分析后发现，出生胎龄<29.5 周、玻璃 体内出血、重复激光治疗和局部血管纤维牵引均 为治疗后仍进展为视网膜脱离的高危因素。

Yokoi 等^[39] 对早期玻璃体切除术治疗AP-ROP 后视网膜增殖的复发病例进行研究，显示术后复 发与患儿的出生胎龄、出生体重、5 分钟Apgar 评分、 气管插管时间、严重合并症、术中出血和手术时 的胎龄没有关系，而与性别、病变程度、纤维牵 引程度、激光治疗范围有关，其中男性比例偏高， 只针对无血管区激光治疗更容易复发。

AP-ROP 的发生风险与出生胎龄及出生体重高 度相关，但其预后与两者的关系并不确定。比较 一致的结果认为I 区病变、纤维牵引、激光治疗范 围不足与AP-ROP 预后不佳相关，提示AP-ROP 需 早期、强化治疗，以期得到更好的预后。 6　展望

AP-ROP 作为ROP 的一种特殊类型，虽然发 生率低，但由于发生在更高危的早产儿，病变程 度更严重，预后更差，因此需要高度重视。关于 AP-ROP 的发病机制、危险因素、治疗选择、预后 因素仍需要更大规模、多中心的研究。

目前关于AP-ROP 的遗传学研究尚少。是否 可以通过某些表观的征象来预测发生AP-ROP 的 风险？是否有某些特定的基因决定AP-ROP 患病 的风险及进展程度？是否这些基因和其他并发症 的发生有关联？这些疑问都有待于更进一步的科 学研究。

如今ROP 的筛查逐渐走入正轨，但是不同地 区、医院、眼科医生的水平相差较大，即使经验 丰富，不同的眼科医生对于ROP 的判定及治疗均 存在一定的差异，更何况对于发病率如此低的APROP 。有学者提议可以通过联合监测患儿生长规 律、血中IGF 的变化来预测发生ROP 的风险，那 是否可用于预测AP-ROP 呢？由于AP-ROP 预后不 佳，发生复发性视网膜脱离的几率较高，早期发现、 早期诊断、早期治疗更加重要。