血栓烷A2（thromboxane A2,TXA2）为血小板 花生四烯酸的代谢产物，是很强的血小板（platelet, PLT）聚集激活剂，其半衰期短，迅速转化为血栓 素B2（TXB2）。TM 和TI 患者尿液中血小板源性 TXB2 增高4~10 倍；阿司匹林（20 mg/d）治疗后， TM 患者尿中血小板源性TXB2 浓度显著降低，肾源性TXB2 无改变，提示PLT 活化^[2]。通过荧光标 记的单克隆抗体结合PLT，检测磁珠搅动前后PLT 活化标志物P 选择素的表达情况，也证实其处于 活化状态^[3]。研究显示，患血栓症和脾切除术后患 者PLT 计数和粘附性显著增加；在标准化PLT 计 数和红细胞压积后，检测PLT 聚集和粘附性仍然 增加^[4]。 1.2　红细胞膜损伤、粘附、聚集增加

正常状态下，血管中没有凝血所需的带负电 荷磷脂界面。Mannu 等^[5] 和Cappellini 等^[6] 研究者 于上世纪90 年代先后证实TI 患者红细胞膜损伤 标志物（蛋白带3、膜结合性高铁血红素、C3 复 合物补体片段等）升高。同时β 地贫过量的α 球蛋白链不稳定，氧化为高铁血红素，降解并释 放有毒性铁，催化活性氧（reactive oxygen species, ROS）形成，导致氧化应激以及成熟RBC 和有核 红细胞膜损伤^[7]。受损红细胞膜可能通过磷脂触发 机制，使有促凝活性的负电荷磷脂- 磷脂酰丝氨 酸（phosphatidylserine,PS）暴露；正常情况下， PS 被严格限制分布于细胞膜内；在细胞凋亡早期， 细胞膜内层的PS 外翻到细胞膜表面，外翻的PS 可与血液中的F Ⅴ和F Ⅷ的C 样结构域特异性结 合，启动凝血过程^[8]。另外PS 也可作为活化的粘 附因子的结合位点，增强RBC 的聚集作用^[9]。TM 和TI 患者RBC 对内皮细胞的粘附性较正常RBC 分别提高10 和25 倍^[10]。 1.3　其他促凝因素

β 地贫患者血液中循环的内皮细胞数量较非 地贫组高，其表面可检测到内皮细胞活化和受损 的分子标志物（ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1 等）^[11]， 这些分子能募集WBC 和RBC，在血管炎症部位促 进血栓形成。微粒（microparticles,MPs）主要由 凋亡或活化的细胞外膜脱落而成，含组织因子和 PS，启动并促进凝血酶和纤维蛋白形成^{[9, 12]}。TI 患 者红细胞、白细胞和内皮源性MPs 水平升高，脾 切除组更显著^[13]。

内皮组织产生的一氧化氮具有舒张血管、抑 制PLT 活化和组织因子表达的作用。β 地贫患者 存在血管内溶血，该过程释放Hb 并形成ROS，消 耗一氧化氮，使血管收缩，促进血栓形成^[14]。

此外，与脾未切除的β 地贫患者相比，脾切 除者PLT 计数升高，平均体积增大，也可导致高 凝状态的形成^[15]。 1.4　铁过载

无效红细胞造血和慢性贫血抑制铁调素分泌， 增加肠道铁吸收及网状内皮组织铁的释放，导致 肝脏铁过载，非转铁蛋白结合性铁（NTBI）等毒 性铁释放入血，催化ROS 形成^[16]，造成氧化应激 和红细胞膜损伤。然而，铁超载也可能加剧无效 红细胞造血和受损红细胞继发性释放，形成恶性 循环^[17]。 1.5　抗凝因子减少

研究证实地贫患者蛋白C 和S 水平显著降低， 抗凝作用下降；部分TM 患者抗凝血酶Ⅲ水平降低， 但对β 地贫凝血状态的意义有待进一步研究^{[15, 18]}。 2　β 地贫高凝状态的临床证据及相关表现 2.1　凝血功能异常及血栓形成证据

Teli 等^[18] 研究证实大部分TI 患者有凝血功能 异常。意大利学者Borgna Pignatti 等^[19] 于1998 年 报道了683 名TM 和52 名TI 患者（共735 名）， TEE 发生率分别为3.95% 和9.61%。Taher 等^[20] 对 地中海和伊朗地区8 860 名患者（TI 24.7%，TM 75.3%）进行的最大规模调查研究显示，TEE 发生 率为1.65%。其中TI 患者血栓症发生率是TM 患 者的4.38 倍，前者以静脉多见，后者以动脉多见， 其中静脉病变占多数（57%）。地中海地区TM 患 者血栓症和缺血性脑中风发生率分别为0.9% 和 0.25%。Musallam 等^[21] 报道了30 名β 地贫患者 磁共振检查结果，提示18 人存在隐匿性脑梗死， 均位于皮层下脑白质区；其中14 名患者呈多发性， 以额叶、顶叶为主。既往有血栓史的TI 患者，中 风的发生率为5%~9%，隐匿性脑血管缺血发生率 高达60%^{[22, 23]}。 2.2　脾切除术对β 地贫高凝状态的影响

脾切除的TI 患者出现TEE 的平均时间为8 年， 提示这一群体的TEE 不是急性术后并发症，而是 一个迟发性、进行性、隐匿性过程^[24]。研究显示， 脾切除术后TI 患者TEE 发生率比未脾切除患者显 著升高^[20]。Taher 等^[25] 的研究分析也显示脾切除 术是并发症风险增加的独立相关因素。 2.3　血栓与栓塞的临床表现

上述意大利的735 名β 地贫患者中，16 例有脑血管相关TEE 表现，伴头痛、癎性发作、偏身 轻瘫等症状^[19]。Taher 等^[20] 研究证实，最常见的 TEE 为深静脉血栓（32%）、中风（18%）、门静 脉血栓（16%）、肺栓塞（13%）和浅表性血栓性 静脉炎（4.7%）；TM 患者和TI 患者血栓症复发 率分别为25% 和36%。对584 名TI 患者并发症的 临床调查发现，输血的TI 患者较少发生TEE、肺 动脉高压和隐匿性脑梗塞；同时也可减少地贫患 儿红系幼稚细胞和受损红细胞生成，对预防血栓 症、肺动脉高压和腿部溃疡有效^[25]。 3　β 地贫TI 患者高凝状态的防治措施

由于β 地贫患者高凝状态的形成原因复杂， 病理生理过程至今尚不十分清楚，目前没有相应 的防治指南供参考。普及地贫相关知识，推广地 贫婚前筛查和产前诊断技术对β 地贫患者高凝状 态的防治很重要。 3.1　重视高危因素

高危因素包括：年龄≥ 20 岁，有脾切除史， 有TEE 家族史和既往有TEE 发生，不输血或少 输血的患者。另外，女性、Hb<90 g/L 患者更易患 TEE^[20]。检查项目包括血常规、肝脏铁浓度（活检 或MRI 检查）、血清铁蛋白、非转铁蛋白结合性 铁、血栓形成标志物和血管彩超等。必要时行头颅、 心脏T2*MRI 检测，了解铁过载和并发症情况^{[23, 26]}。 3.2　针对TI 相关防治措施

（1）输血治疗：临床上对TM 患者的输血指 征没有异议。而对TI 患者而言，目前尚未形成共识， 由于早期输血可减少TI 患者TEE、门脉高压症和 隐匿性脑梗死的发生，有专家认为条件允许可考虑 输血^[25]。对于4 岁以上的TI 患者，当Hb<90 g/L 时， 建议输血治疗，目标为Hb>90 g/L，同时监测肝脏 铁浓度和血清铁蛋白^[16]。

（2）铁螯合剂治疗：由于非依赖输血的TI 患 者有铁过载危险^[26]，加上推荐早期输血，因此需 要铁螯合剂治疗。当肝脏铁浓度>7 mg Fe/g dw，铁 蛋白>500 μg/L 或/ 和输血总量>10 U 时开始口服 铁螯合剂^[16]。TI 患者可能只需要间断服用铁螯合剂， 但需密切评估肝脏铁浓度^[27]。

（3）抗凝治疗：仅有的很少量的研究证实， TI 患者服用抗血小板药可预防TEE，降低TEE 复发率^{[20, 26]}。成年患者每日阿司匹林剂量可用 100 mg/d^[13]，但开始抗凝治疗的PLT 计数界值（>500 或>800~1 000×109/L）仍存在争议^[28]。即使是较 年轻的β 地贫患者，手术后也需短期应用肝素抗 凝治疗^[29]。

（4）胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin,HbF） 诱导剂：HbF 诱导剂包括5- 氮杂胞苷、地西他滨、 羟基脲（hydroxyurea,HU）以及短链脂肪酸等， 通过增加γ 球蛋白链，改善α 链/ 非α 链不平 衡状态，对部分β 地贫患者有效。研究最多的是 HU，推荐HU 逐步递增至最大可耐受剂量进行治 疗^[30]。一项关于TM 患者的临床分析，HU 的起始 剂量为每日10 mg/kg，每4 周增加1 mg/kg，直到 每日20 mg/kg 或出现骨髓毒性；41% 患者服用后 完全不需要输血（Hb 持续>70 g/L），39% 患者输 血量较服用前减少50% 以上；但需注意血细胞减 少及腹泻情况，停药后一般可逆转^[31]。BCL11A 基 因敲出的动物模型显示，其HbF 表达再活化，血 液中HbF 水平提高^[32]。

（5）重组人促红细胞生成素（rHuEPO）： 促红细胞生成素（EPO）对中度贫血的TI 患者有 效，尤其EPO 水平低者，这可能是通过改善红细 胞造血，增加储存铁的移动所致^[33]。应用rHuEPO 和HU 联合治疗的40 名TI 患者中，85% 的患者 生存质量改善，Hb 和HbF 水平比单用HU 有显 著增加，输血依赖程度降低。其中脾切除和初始 HbF%>40% 的患者对联合治疗的反应最佳^[34]。

（6）重新评估脾切除术的必要性：如前所述， 脾切除术是β 地贫患者血栓症的危险因素，因此， 必须评估TI 患者脾切除术的有效性和安全性，确 保有效控制高凝状态和预防TEE^[26]。

（7） 铁调素和相关衍生物研究： 铁调素 可抑制饮食中铁的吸收和巨噬细胞铁的释放。 Minihepcidins 为铁调素激动剂，能预防铁调素-1 基 因敲出大鼠肝脏铁超载，但尚未用于临床^[35]。

（8）转铁蛋白治疗研究：应用转铁蛋白的地 贫大鼠模型显示，未成熟红系祖细胞凋亡增加， 成熟RBC 凋亡减少，Hb 浓度增加，血液中不稳定 性铁水平趋于正常，提示外源性转铁蛋白可将实 质细胞中的铁转移至Hb，改变非血红素铁分布， 目前仍处于动物实验阶段^[36]。 4　结语

综上所述，β 地贫患者高凝状态的形成是多 因素的，在这些因素的共同作用下导致血栓栓塞 的出现。TI 患者TEE 较TM 患者多发的原因，可 能是前者没有或较少输血治疗以及或者接受脾切 除手术，促进高凝状态形成。虽然目前没有相应 的诊疗指南，但需引起临床医师的重视，采取个 性化的治疗方式，进行早期预防与治疗，并收集 相关的临床资料，为后续的研究提供有力证据。