尽管现代新生儿重症监护技术已达相当高的 水平，但出生体重<1 500 g 的存活早产儿当中仍有 1/3~2/3 发生支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD），其中早产儿低氧性呼吸衰竭 （hypoxic respiratory failure,HRF）长时间机械通气 导致机械性和炎症性肺损伤是主要原因之一^[1]。一 氧化氮吸入（inhaled nitric oxide,iNO）已是足月和 近足月儿持续HRF 和持续肺动脉高压常规治疗方 法^[2]，目前iNO 治疗尤其应用于早产儿已在发达 国家开展了广泛的临床研究。谈笑等^[3] 报道iNO 早期单独或联合使用肺表面活性物质（PS）治疗 早产猪呼吸窘迫综合征（RDS）可改善早产猪的氧 合及机械通气效率，有利于肺液清除，但目前国 内对于早期低浓度iNO 能否降低早产儿BPD 发生 率、病死率以及安全性的研究不多。本研究通过 对我院60 例早产儿进行研究，旨在探讨早期低浓 度iNO 在改善早产儿HRF 及防治BPD、降低病死 率等方面的疗效和安全性。 1 资料与方法 1.1 研究对象和分组

选择2012 年1 月至2013 年12 月入住我院新 生儿重症监护病房（NICU）的早产儿，采用最小 化法随机分为一氧化氮组（NO 组）和对照组。2 组患儿共60 例，胎龄26~34 周，平均胎龄29.9 周， 体重1 082~2 350 g 平均出生体重1 391 g。NO 组30 例，其中男18 例，女12 例；平均胎龄29.5±2.4 周， 平均出生体重1 365±320 g，顺产22 例，剖宫产8 例。对照组30 例，其中男16 例，女14 例；平均 胎龄30.4±2.1 周，平均出生体重1 418±338 g， 顺产20 例，剖宫产10 例。2 组患儿在胎龄、出生 体重、性别、出生方式等方面的差异均无统计学 意义（P>0.05）。

入选标准：（1） 胎龄≤ 34 周；（2） 日龄 <7 d，常规机械通气、经鼻持续正压通气（nCPAP） 和/ 或PS 治疗2 h 后仍存在HRF [FiO₂>0.4， PaO₂<50 mm Hg，SpO₂<85% 或者氧合指数（OI） >10 [OI=FiO₂×MAP（cmH₂O）×l00/PaO（2 mm Hg）]； （3）日龄≥ 7 d 且纠正胎龄<36 周，因肺部疾病（非 呼吸暂停）需机械通气或nCPAP 治疗，预计48 h 内不能撤离者；（4）除外复杂性先天性心脏病、 中枢性呼吸暂停、重度窒息、出血性疾病或出血 倾向、严重贫血及气胸、先天性畸形等所致呼吸 衰竭。本研究经我院伦理委员会批准，并与使用 iNO 的患儿家属签署iNO 使用知情同意书。 1.2 仪器及材料

治疗用NO 气体由上海诺芬生物技术有限公 司研制，浓度为（1 000±50）×-10⁶ ppm，NO₂ 浓度<10 ppm。分装于铝合金钢瓶内，NO 经专用 质量流量控制仪接入呼吸机供气管道，在近患儿 气道端Y 形管接口处取样，经电化学NO/NO₂ 浓 度检测仪（NOxBOX Plus，英国Bedfont 科学仪器 公司生产）控制并监测气道中NO 和NO₂ 浓度。 MASIMO Radical-7TM 监护仪监测经皮测高铁血红 蛋白浓度。 1.3 治疗方法

NO 组治疗方案 ：NO 组早期（生后7 d 内或 诊断HRF 后）吸入NO，以开始吸入NO 为治疗 起点（0 点）。初始浓度：NO 组接受初始剂量为 5 ppm 的NO/NO₂ 气体，根据患儿对NO 治疗的反 应逐步调整，维持至少7 d 或直至撤机，NO 浓度 控制在2~10 ppm。定期监测高铁血红蛋白，持续 监测NO₂ 的浓度，确保其浓度≤ 3 ppm。对照组治 疗方案：对照组以符合入选标准时为0 点，给予 常规治疗，不吸入NO。入选前及治疗过程中定期 或根据病情需要检查血常规、凝血功能、头颅B 超、 心脏彩超等。所有入选患儿的撤机、上机、使用 PS 及其他治疗均遵循新生儿诊疗常规，呼吸机或 nCPAP 参数由临床医生酌情调整，维持SPO₂ 稳定 于88%~93%。研究终点为患儿死亡或出院。 1.4 临床数据收集

记录患儿一般情况，包括出生体重、胎龄、 性别、Apgar 评分、产前激素使用、生后PS 使用 及胸部X 线检查结果等。记录血气分析：治疗前 （0 点）和治疗后1 h、12 h、24 h、48 h、72 h 血 气及OI 值。记录呼吸机或nCPAP 参数、上机时 间和氧疗时间。记录临床合并症及转归，包括动 脉导管未闭（patent ductus arteriosus,PDA）、脑 室内出血 （intraventricular hemorrhage,IVH）、 肺出血、气胸、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity,ROP）、BPD、病死率等情况。BPD 诊断标准及分度依据《实用新生儿学》第4 版^[4]， 即任何氧依赖（>21%）超过28 d 的新生儿即诊断 为BPD，如胎龄<32 周，根据纠正胎龄36 周或出 院时的需氧情况进行分度：（1）轻度：未用氧； （2） 中度：FiO₂<30%；（3） 重度：FiO₂ ≥ 30% 或需机械通气；如胎龄≥ 32 周，根据生后56 d 或 出院时的需氧情况进行以上轻、中、重分度。 1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计分析软件，计量资料以均 值± 标准差（±s）表示，组间比较采用两独立 样本均数的t 检验，同组不同时间点各观察指标的 比较采用方差分析，治疗前后各指标两两比较采用 配对t 检验。计数资料以率（%）表示，两组间率 的比较采用χ² 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患儿一般临床资料比较

NO 组和对照组2 组患儿在Apgar 评分、产前 应用激素、生后应用PS 及肺部病变程度等方面差 异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患儿一般临床资料比较

表 1 两组患儿一般临床资料比较

NO 组和对照组患儿血气分析及OI 值在治疗 前（0 h）及治疗后1 h 比较差异均无统计学意义 （P>0.05）。NO 组及对照组上述指标分别在治 疗后12 h、24 h 开始改善（P<0.05），且NO 组 在治疗后12 h 血气情况（FiO₂，PaCO₂，PaO₂， SaO₂，OI）改善较对照组显著（P<0.05），此后 （≥ 24 h）随治疗时间的变化2 组氧合状态差异 无统计学意义（P>0.05），见表 2。NO 组与对照 组机械通气或nCPAP 辅助通气总时间（98±18 d vs 112±15 d；P>0.05）及氧疗时间（198±23 d vs 223±19 d；P>0.0）差异无统计学意义。

表 2(Table 2)

表 2 两组患儿不同时间点血气分析的比较 （±s,n=30） 注：a 示与同时间点对照组比较，P<0.05；b 示与同时间点对照组比较，P<0.01；c 示与治疗前比较，P<0.05；d 示与治疗后1 h 比较， P<0.05；e 示与治疗后12 h 比较，P<0.05； f 示与治疗后24 h 比较，P<0.05。

表 2 两组患儿不同时间点血气分析的比较

NO 组及对照组各有5 例早产儿发生BPD，2 组BPD 发生率差异无统计学意义（17% vs 19%； P>0.05）；NO 组病死率低于对照组（3% vs 13%， P<0.05）；NO 组IVH 发生率低于对照组（7% vs 17%，P<0.05）；2 组PDA、NEC、ROP、气胸、 肺出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患儿并发症及转归的比较 [n（%）,n=30] 注：▲该数据针对存活至28 d 以上患儿。PDA（动脉导管未 闭）、 IVH （ 脑室内出血 ）、NEC（坏死性小肠结肠炎）、ROP（早 产儿视网膜病）、BPD（支气管肺发育不良）。

表 3 两组患儿并发症及转归的比较

iNO 是20 世纪90 年代开发的一种选择性扩 张肺血管的技术，iNO 可以通过调节血管张力、肺 部炎性反应与肺部细胞凋亡，以及与血管内皮生 长因子（VEGF）相互作用等方面对BPD 的发生、 发展产生一定影响^[5]。研究发现短期吸入NO 能有 效改善氧合^[6]，长时间低浓度吸入NO 还能减少肺 过氧化和炎症损害^[7]、促进肺泡发育增殖、减少肺 组织细胞凋亡^[8]。HRF 是导致新生儿，尤其是早 产儿机械通气的主要原因^[9]。多项随机对照研究表 明，iNO 可明显改善患HRF 的足月儿和晚期早产 儿的氧合^[10,11]，并减少体外膜肺氧合（ECMO）使 用和降低病死率^[12]。但有关iNO 对早产儿HRF 的 疗效和安全性迄今仍存在争议。研究发现，发生 HRF 的早产儿，在缺氧、炎性介质等因素的作用下， 内源性NO 合成受到抑制^[13]，而吸入NO 后，肺液 中NO 浓度及血液中NO 代谢产物均显著增高^[14]。 NO 能弥散入血管平滑肌细胞并最终激活环鸟苷酸 依赖性蛋白激酶信号通路，从而选择性舒张肺部 血管平滑肌^[10]，降低肺血管阻力，改善通气- 血 流比例，迅速改善氧合状态。本研究中2 组患儿 血气分析及OI 在治疗前及治疗后1 h 差异无统计 学意义，在治疗后12 h NO 组上述指标开始改善， 而对照组则在治疗后24 h 才改善。在治疗后12 h NO 组血气改善较对照组显著，可能与吸入NO 后 发挥效应的时间有关，吸入NO 后肺液中的NO 浓 度升高，选择性舒张肺部血管，从而改善通气- 血流比例。治疗24 h 后2 组氧合状态差异无统计 学意义，2 组治疗72 h 后血氧分压偏高，提示iNO吸入能改善氧合，但较常规辅助通气治疗并无长 期优势，也未增加ROP 的发生率。另外，2 组机 械通气或nCPAP 辅助通气总时间及氧疗时间无明 显差别，表明吸入NO 并不能缩短上机及氧疗时间。

随着产前糖皮质激素及出生后的应用、通气 策略的改变，早产儿存活率的不断提高，BPD 的 发生率随之增加，现已成为NICU 最棘手的问题之 一。关于BPD 发病率的报道差异很大，可能与各 研究纳入对象的胎龄、出生体重、BPD 诊断标准 及前期治疗策略有关。欧洲针对2003 年出生、胎 龄在24~31 周的4 908 名早产儿的调查，发现BPD 发病率为10.5%~21.5%^[15]。BPD 严重影响早产儿存 活率及生活质量，且目前治疗策略效果欠佳，医 疗费用昂贵，目前BPD 的防治手段包括营养支持、 限液、利尿、氧疗、激素应用、PS 应用及控制感 染等，但以上防治措施均存在不同程度的副作用 和局限性，治疗效果难以令人满意。早期低浓度 iNO 能否降低早产儿BPD 发生率、病死率以及治 疗安全性国内文献报道不多。本研究纳入早产儿 的胎龄平均胎龄29.9 周，平均出生体重1 391 g， 结果发现NO 组与对照组BPD 发生率差异无统计 学意义，但NO 组病死率低于对照组，表明早期 吸入低浓度NO 并不能降低BPD 的发生率，但吸 入NO 有降低病死率的趋势。早期研究认为NO 可 延长出血时间和抑制血小板聚集，可能增加危重 早产儿发生颅内出血的风险^[16]。本研究中，NO 组 IVH 发生率低于对照组，2 组PDA、NEC、ROP、 气胸、肺出血的发生率则差异无统计学意义，提 示早期吸入低浓度NO 没有增加临床并发症，并可 能对HRF 早产儿有脑保护作用。但本研究观察时 间短，样本量少，有待以后增加样本量，观察NO 吸入对早产儿远期预后的影响。

综述所述，早期吸入NO 治疗能够短期改善 患HRF 早产儿的氧合状态而无明显不良反应，早 期低浓度吸入NO 治疗并没有降低BPD 发生率， 但有降低病死率的趋势，NO 治疗没有增加临床并 发症，并可能对HRF 早产儿有脑保护作用。但长 期吸入NO 治疗早产儿的有效性、安全性及远期预 后仍有待进一步的研究。

志谢：本研究是卫生部重点实验室支持项目 “吸入一氧化氮防治支气管肺发育不良多中心临 床研究”的一部分，感谢复旦大学附属儿科医院 孙波教授对本研究的指导。