随着围产医学的发展，极低出生体重儿 （VLBWI）的存活率逐年升高，其生存质量问题 逐渐引起关注。文献报道，VLBWI 早期特别是在 NICU 住院期间的营养和生长状况与其后期的神经 系统发育密切相关^[1]。国外研究表明VLBWI 越早 开始肠内营养，越能促进消化功能成熟^[2] 。可见， 早期开始肠内营养对VLBWI 非常重要。然而，肠 内营养开始时间存在争议，且开始时间的“早” 或“晚”的定义尚不统一。最新Meta 分析报道应 用肠外营养的早产儿最佳的肠内营养开始时间是 不确定的，没有充分证据说明肠内营养开始时间 的“早”或“晚”哪个更好，需要进一步的临床 研究^[3]。

本研究拟通过前瞻性地观察VLBWI 肠内营养的 开始时间，旨在了解不同肠内营养开始时间对 VLBWI 消化功能、生长速度、院内感染率等的影响， 以期寻找VLBWI 适宜的肠内营养开始时间，为制 定VLBWI 肠内营养方案提供依据。 1 资料与方法 1.1 研究对象及分组

选取2012 年2~12 月在我院南湖院区NICU 住 院的VLBWI。纳入标准：（1）NICU 收治的早产儿； （2） 出生体重≤ 1 500 g；（3） 日龄≤ 24 h； （4）尚未开始肠内营养。排除标准：（1）消化 道穿孔、胃肠道先天性畸形；（2）有外科手术史 者；（3）遗传代谢病者；（4）严重的感染、窒息、 呼吸窘迫综合征（RDS）；（5）治疗中途退院或 死亡者。入选病例共178 例，根据肠内营养开始 时间的不同，将其分为3 组，即≤ 3 d 组（116 例）、 4~6 d 组（36 例）、≥ 7 d 组（26 例）。 1.2 相关评价标准

胃肠内容物在消化道内逆行而上，自口腔排 出即为呕吐；胃内残留奶量> 喂养量的50% 视为 残留^[4]；腹胀指腹部隆起，腹壁较硬，伴或不伴有 胃肠形；患儿生后曾排胎便，但在近48 h 内无大 便者为便秘^[5]；对于人工喂养的患儿，如每天大便 5 次以上，或大便中含大量水分视为腹泻。院内感 染败血症标准为住院时间超过72 h，血培养阳性 者^[6]。院内感染率为院内感染败血症的例数占全部 研究对象的百分比。 1.3 肠内及肠外营养方案

均选用早产儿配方奶经管饲喂养；间歇喂养 每3~4 h 一次；开始喂养量<10~20 mL/(kg · d)；缓 慢增加奶量[<20 mL/(kg · d)]；对无肠内喂养禁忌症 [先天性消化道畸形、怀疑或明确诊断为坏死性小 肠结肠炎（NEC）、肠道组织缺血缺氧性变化纠正 之前] 的患儿，自生后24 h 内开始肠内营养^[7]。对 不能耐受者暂时禁食，次日早8 点试喂养1 次， 3 h 后通过胃管回抽胃内容物检测消化吸收情况， 胃内容物澄清或含有奶汁但量小于四分之一喂养量 视为喂养耐受，当天即为肠内营养开始时间，否则 视为喂养不耐受，次日8 点再试喂养。

静脉营养开始时间在第1 个24 h 给予氨基 酸，在生后24 h 后给予脂肪乳剂，起始剂量均为 1.0~1.5 g/(kg · d)，按0.5~1 g/(kg · d) 增加，直至总量 达到3 g/(kg · d)^[1]。 1.4 监测指标

（1）消化功能：生后4 周内每周总胆红素水 平，生后4 周内奶量增长情况，有无残留、呕吐、 便秘、腹胀及腹泻；（2）生长速度：生后4 周内 体重、身长、头围的生长速度；（3）时间节点： 开始肠内营养时间、体重降至最低的时间、恢复 出生体重的时间、中心静脉置管留置时间、达到 全肠内营养的时间及住院总天数；（4）院内感染 发生率。 1.5 统计学分析

使用SPSS 18.0 统计软件进行处理，计数资料 以率（％）表示，组间比较采用卡方检验；计量 资料中呈正态分布的数据以均数± 标准差（±s） 表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的数 据以中位数（四分位间距）[P50（P25，P75）] 表示， 组间比较采用非参数Kruskal-Wallis 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 临床资料

178 例VLBWI 中，男92 例，女86 例；经阴 道分娩48 例，剖宫产出生130 例；出生时胎龄 30.5±2.9 周，出生体重1 260±251 g，住院时间 42±17 d，出院时体重949±260 g；开始肠内营养 时间为生后2（1，5）d，达全肠喂养时间为生后 25（16，27） d，体重降至最低的时间为生后4（3， 6）d，恢复至出生体重的时间为生后10（8，14） d。肠内营养开始时间≤ 3 d 组116 例（65.2%）， 4~6 d 组36 例（20.2%），≥ 7 d 组26 例（14.6%）。 3 组患儿入院时基本情况比较差异无统计学意义， 见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 3 组患儿入院时临床基本情况比较 [±s 或n（%）]

表 1 3 组患儿入院时临床基本情况比较

不同肠内营养开始时间对总胆红素水平无明 显影响，见表 2。肠内营养开始时间≤ 3 d 组生后 1 周奶量明显高于另2 组，同时4~6 d 组生后1 周 奶量高于≥ 7 d 组；生后2 周、3 周肠内营养开始 时间≤ 3 d 组及4~6 d 组奶量明显高于≥ 7 d 组， ≤ 3 d 组与4~6 d 组之间差别无统计学意义，至生 后4 周，各组奶量差异无统计学意义，见表 3。不 同肠内营养开始时间对呕吐、残留、腹胀、便秘、 腹泻的发生率无明显影响，见表 4。

表 2(Table 2)

表 2 不同肠内营养开始时间对总胆红素水平的影响 [±s，μmol/L]

表 2 不同肠内营养开始时间对总胆红素水平的影响

表 3(Table 3)

表 3 不同肠内营养开始时间对生后奶量的影响 [±s 或P50 (P25,P75),mL/(kg · d)] 注：a 示与≤ 3 d 组比较；P<0.05；b 示与4~6 d 组比较， P<0.05。

表 3 不同肠内营养开始时间对生后奶量的影响

表 4(Table 4)

表 4 不同肠内营养开始时间对消化功能的影响 [n（%）]

表 4 不同肠内营养开始时间对消化功能的影响

不同肠内营养开始时间对体重、头围增长影 响的差异无统计学意义，但≤ 3 d 组和≥ 7 d 组生 后1 周身长增长明显高于4~6 d 组，≤ 3 d 组和 ≥ 7 d 组比较差异无统计学意义；不同肠内营养开 始时间对体重降至最低时间、恢复出生体重时间 影响的差异无统计学意义。≤ 3 d 组中心静脉置管 时间明显短于另2 组，4~6 d 组和≥ 7 d 组间比较 差异无统计学意义；≥ 7 d 组达全肠内营养的时间 明显长于另2 组，≤ 3 d 组和4~6 d 组比较差异无 统计学意义。3 组住院时间差异无统计学意义，但 早期开始肠内营养有缩短住院时间的趋势，见表 5~6。

表 5(Table 5)

表 5 不同肠内营养开始时间对生长速度的影响 [±s 或P50 (P25,P75)] 注：a 示与≤ 3 d 组比较，P<0.05；b 示与4~6 d 组比较，P<0.05。

表 5 不同肠内营养开始时间对生长速度的影响

表 6(Table 6)

表 6 不同肠内营养开始时间对时间节点的影响 [P50 (P25,P75),d] 注：a 示与≤ 3 d 组比较，P<0.05；b 示与4~6 d 组比较，P<0.05。

表 6 不同肠内营养开始时间对时间节点的影响

住院期间发生院内感染38 例共43 例次，总 感染率为24.2%（43/178），1 例发生3 次感染， 3 例发生2 次感染，发生时间为入院后21±10 d。 肠内营养开始时间≤ 3 d 组共发生16 例院内感染， 感染率为13.8%（16/116）；4~6 d 组有10 例（27.8%） 院内感染，≥ 7 d 组12 例（46.2%）发生院内感染， 3 组院内感染率比较差异有统计学意义（χ²=14.358， P<0.01）。其中≤ 3 d 组院内感染比率明显低于 ≥ 7 d 组（χ²=14.051，P<0.05）。发生的43 例次院 内感染中，以真菌感染为主（26 例次，60％）， 其次为肺炎克雷伯杆菌感染（11 例次，26％）。 3 讨论

充足均衡的营养供给是决定VLBWI 存活与否 及远期生活质量的关键因素之一。VLBWI 胃肠道 发育不完全、胃肠激素缺乏、胃肠蠕动慢、消化 吸收功能不良以及各种疾病的影响，导致VLBWI 不能早期开始肠内营养或出现喂养不耐受。动物 实验表明，完全肠外营养的小鼠禁食3 d 就会出现 肠黏膜萎缩、肠绒毛变平以及乳糖酶发育受阻^[8]。 因此，尽早开始肠内营养有助于VLBWI 胃肠道组 织结构的完整，是促进胃肠功能成熟、使其尽快 达到全肠营养的关键环节^[9]。研究已证实，尽早开 始肠内营养有助于促进早产儿胃肠功能成熟，缩 短达到全肠营养时间和住院时间，不增加NEC 发 生，相反，延迟开奶则常会导致喂养不耐受的增 加，延长达到全肠营养的时间^[10,11,12]。Boo 等^[13] 认 为，条件许可的话，应在生后3 d 内开始肠内营养。 本研究于生后3 d 内开始肠内营养的占65.2%， 4~6 d 开始肠内营养者占20.2%，有高达14.6% 的 VLBWI 于生后7 d 以上才开始肠内营养，总体肠 内营养开始时间偏晚。

早期积极的肠内营养对维持早产儿消化道结 构和功能的完整性是必需的，兼有直接营养和间 接促进胃肠功能的作用^[14]。本研究发现不同肠内 营养开始时间对消化功能指标，如胆红素水平、 呕吐、残留、腹胀、便秘及腹泻发生率没有明显 影响。肠内营养开始时间≤ 3 d 组生后1 周奶量明 显高于另2 组，生后2 周、3 周开始肠内营养时间 ≤ 3 d 组及4~6 d 组奶量明显高于≥ 7d 组，至生 后4 周，各组奶量没有统计学差异。本研究观察 时间短，仅观察了生后4 周内奶量情况，结果说 明早期开始肠内营养组早期奶量增长明显，食物 的刺激作用促进胃肠功能成熟，使VLBWI 奶量增 长顺利。值得关注的是，生后第2、第3 周奶量增 长较快，至生后第4 周时奶量增长变缓，这样有 可能会增加宫外生长迟缓（EUGR）的发生率。因此， 提示在今后工作中要关注VLBWI 住院晚期的奶量 增长。

多项研究证明，早期开始肠内营养会促进 VLBWI 体重增长，相反，延迟开奶则会导致喂养 不耐受的增加，延长达到全肠营养的时间，使热卡 摄入不足，体重增长缓慢，增加EUGR 的发生^{[15,16,17,18]}。 本研究显示不同肠内营养开始时间对生长速度没 有明显影响，这与以前研究结论不一致，可能是 由于VLBWI 在尚未开始肠内营养或肠内营养不足 时，临床上为保证其生长发育需要，由肠外营养 补足所致。本研究观察了患儿生后4 周的头围变 化，发现3 组患儿头围增长的差异无统计学意义。 但头围变化能间接反映中枢神经系统的发育情况， 通过监测头围也能早期发现一些中枢神经系统疾 病。本研究发现不同肠内营养开始时间对第1 周 身长增长差异有统计学意义，但结合临床，考虑 测量误差的可能性较大。Verma^[19] 在对102 例超低 出生体重儿生理性体重下降的研究中得出，平均 在生后5.5±2.1 d 时生理性体重下降至最低，而在 生后14.5±4.2 d 时恢复出生体重。本研究VLBWI 体重降至最低的时间为4（3，6）d，恢复出生体 重的时间平为10（8，14）d，两者均短于Verma 研究中体重降至最低的时间和恢复出生体重的时 间，考虑可能是本研究的研究对象为出生体重 ≤ 1 500 g 的早产儿，胎龄较大（30.5±2.9 周）， 比Verma 研究对象（胎龄26.1±2 周）成熟。而成 熟度是体重降至最低及恢复出生体重时间决定因 素^[19]。本研究证明了早期开始肠内营养，能较快 达到全肠营养，缩短中心静脉置管时间及肠外营 养使用时间，但不同肠内营养开始时间对体重降 至最低时间、恢复出生体重时间没有明显影响， 这主要是因为VLBWI 生后早期营养及能量的供给 主要依靠肠外营养，肠内营养提供的能量微乎其 微，因此，肠内营养开始的时间不会影响体重降 至最低的时间及恢复出生体重的时间。

VLBWI 因免疫功能极不成熟，且救治过程需 要采取多种有创诊疗措施，是NICU 发生院内感染 的高危人群。另一方面感染是VLBWI 发病、死亡 的重要原因之一。美国国立儿童健康和人类发展 研究所（NICHD）对6 215 例VLBWI 进行队列研 究结果显示院内感染发生率为21%^[20]，发达国家 以革兰阳性菌为主^[21]，发展中国家则主要以革兰 阴性菌为主^[22]。本研究院内感染发生率为24.2%， 高于国外，可能与患儿住院时间长及患儿人数多、 密度大、医护人员相对不足有关。近年来NICU 医 院感染病原中真菌占10%~15%^[23]，已成为NICU 发生院内感染的重要病原菌。本研究真菌感染占 60%，明显高于国外。这可能与本研究样本量太少 有关，也可能与我国VLBWI 住院时间长、中心静 脉置管时间长、长期应用广谱抗生素及肠外营养 等有关，但如此高的真菌阳性率还应寻找其他因 素，比如环境、消毒隔离措施等。本研究显示， 不同肠内营养开始时间对院内感染率的影响有统 计学意义，随开奶时间的延迟，感染率持续升高。 分析原因主要有两方面，一方面，延迟开奶使正 常肠道菌群建立延迟，降低胃肠道天然免疫系统 功能，而使院内感染率递增；另一方面，延迟开 奶会延长达全肠营养时间，从而延长中心静脉置 管时间及应用肠外营养时间，而增加院内感染率。

综上所述，对VLBWI 早期开始肠内营养，能 促进消化功能成熟，利于肠内营养消化吸收，奶 量增长顺利，缩短达到全肠营养时间、中心静脉 置管时间及肠外营养使用时间，有缩短住院时间 的趋势，而最重要的是早期开始肠内营养，院内 感染率低，利于VLBWI 缩短病程，改善预后，同 时也能减轻患儿家属经济及心理负担。因此，临 床制定VLBWI 肠内营养方案时应以降低院内感染 率为目标，积极采取措施促使VLBWI 在生后3 d 内开始肠内营养，如病情需要延迟开始肠内营养 时间，亦应控制在生后7 d 之内。