近年来，中枢神经系统真菌感染病例有逐渐 增多的趋势^{[1, 2]}，2009~2011 年北京儿童医院共收 治5 例中枢神经系统白色念珠菌病（central nervous system candidiasis,CNSC）患儿^[3]，2012 年10 月至 2013 年7 月间又收治了5 例。本病缺乏特异性临 床表现，血常规、血C- 反应蛋白、脑脊液等检验 结果与化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎相似，因此 诊断困难，容易误诊，绝大多数患儿来我院就诊 时病程已超过1 个月，延误了治疗时机，预后差。 尽早诊断，及时针对性的治疗可显著改善预后。 但由于微生物学检查的敏感性低^{[4, 5, 6]}，真菌培养耗 时长（至少2 周时间），且目前尚缺乏其他特异 性诊断手段，因此很难根据病原培养及时诊断， 尽早开展抗真菌治疗。在临床诊治过程中，我们 发现本病头颅影像学特征的改变，尤其增强头颅 磁共振成像（MRI）的改变有可能为及时诊断和评 估治疗效果提供客观依据，因此本研究对诊治病 例的临床资料进行了总结分析，现报道如下。

研究对象为2009~2013 年北京儿童医院收治 的CNSC 患儿10 例。患儿入院后根据临床表现及 MRI 改变怀疑为CNSC，均行血、脑脊液真菌培养 及1,3-B-D- 葡聚糖抗原（G 试验）、真菌细胞壁 成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM 试验），后均 经脑脊液培养（2 次以上）确诊，其中1 例血培养 白色念珠菌阳性。

回顾性分析患儿的病历资料，收集发病年龄、 性别、临床表现、辅助检查、治疗、转归及预后 等资料，其中主要辅助检查包括：血常规、CRP、 血沉、脑脊液常规、生化、真菌培养、药敏试验、 G 试验、GM 试验、头颅MRI 等。9 例患儿于入 院后8 d 内首次行MRI 扫描，其中5 例同时行增 强MRI，治疗2~3 周后第1 次复查MRI 了解颅内 病变变化、评估治疗效果，以后根据病情2 周至3 个月监测头颅MRI，了解病变恢复情况及评估预 后。

10 例患儿中，男、女各5 例，年龄3 个月至8 岁， 其中≤ 5 个月 8 例，1 例11 个月，1 例8 岁。9 例 入院诊断为化脓性脑膜炎，1 例（病例3）诊断为 可疑CNSC。1 例存在新生儿缺血缺氧性脑病病史， 1 例存在新生儿期败血症、肺炎病史，均经治疗后 痊愈；2 例为早产儿；1 例同时合并巨细胞病毒感染。 10例患儿均无原发性或继发性免疫缺陷病家族史。

10 例患儿均表现为反复发热，中高热为主， 热型不规则；1 例以脑梗死起病，表现为局限性抽 搐、偏瘫；1 例以发现脑积水起病，1 例病程中伴 反复头痛，3 例伴反复腹泻，5 例病程中有抽搐发作。 阳性体征主要包括：2 例患儿颈项强直，1 例患儿 右侧眼裂稍大、右侧鼻唇沟变浅、且存在四肢肌 张力偏高，1 例患儿病理征可疑阳性，1 例患儿病 程中逐渐出现脑梗死体征（右侧肢体偏瘫）。

血常规检查：WBC 4.9~15.68×109/L， N 0.21~0.81，Hb 74~111 g/L；CRP 均正常； 血 沉2 例未检查，其余8 例均正常；脑脊液常规： WBC 58~3 584×10⁶/L，多核48%~90%； 葡萄糖 0.72~2.0 mmol/L，蛋白782~4 012 mg/L。血G 试验 阳性2 例，2 例未做此项检查，血GM 试验除2 例 未检查外均呈阴性（其中2 例患儿先后2 次检查G、 GM 试验）；免疫功能检查：Ig 系列、CD 系列均 未见明显异常。10 例患儿均经脑脊液真菌培养发 现白色念珠菌（2 次以上）生长，获得阳性结果时 间为入院后14~23 d。

4 例患儿入院前曾行头颅MRI 检查（表 1）， 其中3 例在病程第7 天首次检查：病例4 和7 未 见异常；病例3 和5 同时进行了增强MRI 检查： 病例3 呈脑积水、脑脓肿、脑膜脑炎，据此疑诊 CNSC，并行脑脊液真菌培养（标本送检后2 周获 得阳性结果），同时予抗真菌治疗（静脉注射氟 康唑10 mg/kg）；病例5 呈脑膜脑炎改变。外院诊 疗过程中均未复查MRI。10 例患儿入院后9 例于8 d 内（约病程的9~67 d）行首次头颅MRI 检查， 其中5 例同时行增强MRI；另1 例头颅CT 检查显 示脑膜脑炎改变，基底节区低密度改变，后放弃 治疗。

表 1(Table 1)

表 1 9 例CNSC患儿头颅MRI动态变化 注：1 例患儿行头颅CT 检查后示脑膜脑炎改变，基底节区低密度改变，后放弃治疗。MRA/MRV 分别指磁共振动脉、静脉血管成像。a: 入我院后天数；b：确诊时间指脑脊液真菌培养回报时间。

表 1 9 例CNSC患儿头颅MRI动态变化

9 例患儿中，1 例MRI 未见异常，其余均有 脑膜脑炎改变。6 例患儿头颅MRI 出现感染后脑 血管受累表现，包括脑梗死（2 例）、静脉窦栓塞（3 例）及Moyamoya 样改变（1 例）。3 例患儿经增 强头颅MRI 证实存在感染性肉芽肿病变（MRI 平 扫均未能提示相应病变），表现为颅底多发小团块、 小结节影，不规则强化。1 例（病例3）增强MRI 显示脑脓肿，表现为左额叶类圆形异常信号周边 环形强化。

根据患儿临床表现及上述MRI 特征性改变， 患儿临床疑诊CNSC，分别于MRI 检查报告后第2 天行血、脑脊液真菌培养，血、脑脊液G 试验和 GM 试验，其中7 例患儿同时给予了抗真菌治疗。 另3 例患儿于脑脊液培养结果回报后予抗真菌治 疗。10 例患儿均为静脉给药。其中2 例单用氟康唑； 1 例联用氟康唑和氟胞嘧啶；7 例联合应用两性霉 素B、氟胞嘧啶和氟康唑，其中2 例因疗效欠佳后 期更换为伏立康唑。1 例患儿因重度脑积水，请神 经外科会诊后行Omaya 囊植入术，定期抽取侧脑 室液缓解颅高压。10 例患儿均未行鞘内注射治疗。 疗程至少2 个月。全部病例抗真菌治疗后2 周、4 周、 出院后复诊过程中定期复查头颅MRI，结果显示， 6 例患儿于治疗3~4 周后脑膜强化及肉芽肿等病变 逐渐缩小，脑梗死范围减小并出现脑软化、胶质增生，但治疗4~6 周后复查上述病变变化不显著， 复查中脑萎缩改善不明显。10 例患儿头颅MRI 检 查具体情况见表 1，典型MRI 改变见图 1~2。

图 1 病例5 MRI检查结果的动态变化发病后第7天，左侧大脑中动脉梗死，MRI-T1 示左侧大脑中动脉走行区高信号（箭头所示）；MRA示左侧大脑中动脉主干狭窄，分支减少、狭窄（箭头所示）。发病后3周，上述病变部位形成脑软化灶，MRI-FlARE 示左颞叶大脑中动脉走行区脑实质片状低信号（箭头所示）；MRI-T2示同一部位脑实质呈高信号（箭头所示），左侧侧脑室扩大。

图 2 病例1 治疗前后增强MRI的变化治疗前视交叉、鞍上池、脑干周围可见感染性肉芽肿病变，呈小结节、小条状强化（箭头所示）。经抗真菌治疗后2 周，上述各部位感染性肉芽肿病变较前减少，强化程度减低。

CNSC 的尽早诊断、合理治疗、减少中枢神经 系统不良结局一直是困扰儿科医生的重要问题之 一。近年来，血液标本中GM 试验和G 试验的检测， 成为诊断侵袭性真菌感染的参考依据之一。有报 道显示血清特异性抗原检测成功应用于粒细胞缺 乏患者的深部真菌感染早期诊断^[7]，其结果与组织 活检有着很好的一致性^[8]，人们期望它在非粒细胞 缺乏的重症患者中也有一定作用，但未能得出相 对一致的结论^[9]。本研究中的全部病例以脑脊液培 养确诊，但真菌培养耗时长，不能用于早期诊断， 不利于及时抗真菌治疗；只有2 例患儿G 试验阳性， 亦提示这两项检测指标可能在诊断非中性粒细胞 缺乏的CNSC 方面敏感性欠佳。

CNSC 病理改变主要有以下几种类型：脑膜脑 炎型、脑脓肿型和原发性肉芽肿型及血管并发症 型^{[10, 11, 12]}。这些病理改变常同时存在并可体现在影 像学特征上。脑膜脑炎型及脑脓肿型很难与细菌 性脑膜炎、脑脓肿相鉴别，但CNSC 的脑脓肿型 主要表现为多发微小脓肿，MRI 上呈多发、弥漫 性粟粒样结节，分布广泛，增强MRI 可有环形强 化^{[13, 14, 15]}。本研究中病例3 病程第7 天时行头颅增强 MRI，显示脑膜脑炎、左额叶单发小类圆形异常信 号影，周边环形强化，而非多发粟粒样结节（MRI 平扫未提示此病变），与报道不同^[13]，可能与患 儿年龄及免疫功能状态有关。这例患儿据此疑诊 为CNSC，并加用抗真菌治疗，后经脑脊液培养证 实为本病。

肉芽肿主要为巨噬细胞和异物巨细胞形成， 增强MRI 上常表现为团块状、不规则状、小结节 影，不规则强化，是真菌感染的特征性改变之一。 本组病例1、2、5 患儿MRI 平扫无明显阳性表现 或表现为局部小斑片状短T2 等T1 信号，而增强 MRI 显示多发感染性肉芽肿病变，表现为明显小 结节、小团块、不规则形强化等，这3 例患儿根 据临床表现和上述MRI 特征疑诊CNSC^[16]，并及时 加用了抗真菌治疗。

CNSC 肉芽肿病变有时具有结核样结节或干酪 样坏死，易误诊为结核性脑膜脑炎。结核性脑膜 炎系结核分枝杆菌经血行播散至脑组织，发生以T 淋巴细胞为主的变态反应，最终导致肉芽肿的形 成；此病主要经历脑膜炎期、脑炎期和肉芽肿形 成期，与其颅内病理改变相对应；脑膜炎期即我 们所说的结核性脑膜炎，后两期称之为脑结核瘤。 结核性脑膜炎的MRI 可出现脑膜脑炎（包括结核 瘤）、脑梗死与脑积水等主要改变^[17]，其脑膜强 化表现为脑膜线形强化，主要强化的脑膜位于脑 底部的脑池内^[18]，呈“五角星”状，多数病例脑 膜出现多发的大小不等的结节样和环形强化，可 出现脑基底池闭塞，脑积水；肉芽肿型病变增强 后病灶均匀强化，周围脑组织水肿较重，若出现 干酪样坏死，增强后呈环状强化，表现为典型的“环 靶征”，其部位相对于CNSC 更局限，而并发脑积 水更为常见。晚期结核瘤周围的包膜还可发生钙 化。根据结核性脑膜炎的发病机理，本病患者常 同时存在其他脏器结核灶，最常见的为肺内结核 灶。上述特征可以与CNSC 相鉴别，但遗憾的是增 强MRI 很难在基层医院推广，且与影像科医生的 诊断水平相关。

CNSC 常常合并颅内血管并发症，MRI 也有 相应改变。本组病例中6 例出现血管炎并发症， 其影像学改变主要表现为静脉窦栓塞、脑梗死和 Moyamoya 样改变。这在其他类型的中枢神经系统 感染、脑膜瘤、颅内转移瘤中极为少见。但有些 学者认为，结核性脑膜炎亦可合并脑梗死，出现 脑梗死对结核性脑膜炎的诊断有重要意义^{[19, 20]}， 但这常出现在中晚期患者，常伴有结核瘤、钙化， 可以鉴别。

本研究中，病例1、2、5 治疗极困难，这些 患儿均存在颅内感染性肉芽肿病变，后2 例同时 存在颅内血管病变，治疗2 周后复查头颅MRI 示 病变较前加重，其中1 例放弃治疗，另2 例调整 为伏立康唑治疗，患儿病情逐渐改善，2 周后监测 头颅MRI 较前好转。

综上所述，头颅MRI 检查，尤其增强头颅 MRI 对疑似诊断CNSC 和评估治疗效果有重要意 义，建议临床医师对怀疑本病的患儿尽早行增强 头颅MRI 检查，对早期无特征性病变的、抗感染 治疗效果欠佳的应定期复查MRI（2~3 周复查1 次 较为合适），以及时提供诊断依据，即使脑脊液 还没有明确的真菌感染依据，仍可尝试诊断性抗 真菌治疗。值得进一步开展更多病例的病例对照 研究，以明确CNSC 和其他感染头颅MRI 特征性变化，及其对诊断、治疗和预后的指导意义。必 须指出的是，CNCS 病例的MRI 改变有时很难与其 他中枢神经系统感染明确鉴别，确诊仍需结合其 病例临床特征^[3] 和微生物学检查结果。

志谢：北京儿童医院儿科研究所微生物室姚 开虎副研究员对本文的撰写和修改提出了宝贵意 见，在此表示感谢。