婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas）是最常 见的儿童良性肿瘤，如果生长迅速、出现出血或 溃疡、影响美观（如颜面部血管瘤）或者严重损 害功能则需要积极治疗^[1]。2008 年Leaute-Labreze 等^[2] 在《新英格兰医学》首次报道口服普萘洛尔 能够抑制血管瘤增生，引起世界各国的儿科、整 形外科、皮肤科和口腔颌面外科医师的关注和效 仿，随着临床实践的病案的增加，口服普萘洛尔 在血管瘤治疗中的确切疗效得到证实和认可，现 已成为治疗婴幼儿血管瘤的首选治疗方案。

但口服普萘洛尔治疗血管瘤需要较长时间， 文献报道为1.5~27 个月，平均为7.5 个月^{[3, 4, 5]}，在 这个过程中会导致不良反应的出现，有文献报道 发生率高达32%^[5]，如睡眠紊乱、焦虑、腹泻、支 气管痉挛、肢端凉、低血压、低血糖等^{[5, 6, 7]}；有的 患儿还会出现多重副反应，需要中断治疗，导致 复发。为了提高药物的疗效，减少不良反应，我 们对普萘洛尔的给药途径进行了改进，由口服改 成外用，经医院伦理委员会批准，对 82 例浅表血 管瘤婴幼儿进行了前瞻性自身对照研究,获得较好 疗效，现报告如下。

研究对象为2010 年1 月至2012 年6 月门诊 使用外用盐酸普萘洛尔凝胶治疗的浅表血管瘤婴 幼儿 82 例。其中女59 例，男23 例；面颈部浅表 血管瘤 53 例，四肢 18 例，躯干11 例；患儿年龄 2~27 个月，平均年龄 5.8 个月。浅表血管瘤的诊 断主要依据病史和体格检查。

排除标准：既往采用激光或地塞米松等治疗 过的血管瘤者；血管瘤伴有出血或溃疡者；伴心 血管疾患者（心血管系统畸形、心力衰竭、心率 失常、低血压等）；伴肺部疾患者（哮喘、气管 支气管炎）；伴雷诺综合征者；伴PHACES 综合 征者；伴低血糖者^[8]。

盐酸普萘洛尔凝胶系本研究首创，由中南大 学湘雅医院与中南大学药学院自行研究制备，并 获国家专利（专利号：201210420731.2），制备及 质量评价如文献所述^[9]。其用药指征为^[8]：血管瘤 生长迅速，严重影响美观或功能，将来可能会影 响生理功能或美观。患儿入院后，经检查符合入 选标准者，治疗前与患儿家长签署知情同意书。 以盐酸普萘洛尔凝胶局部涂于患处，每天2 次,疗 程为 3~12 个月。接受治疗后起初每周复诊1 次， 1 个月以后每月复诊1 次，以便动态观察和记录血 管瘤大小、质地、颜色变化，并随时处理治疗过 程中出现的不良反应。

外用普萘洛尔凝胶终止治疗标准为：用药后 出现顽固性心动过缓、低血压、支气管痉挛、低 血糖等不良反应，不适宜继续用药；瘤体缩小明显， 达到治愈标准；用药疗效差，效果不显著^[10]。

疗效判断标准包括：（1）瘤体停止生长； （2）瘤体体积缩小或者变平坦；（3）瘤体表面 颜色变淡。符合以上2~3 条标准属于疗效好，符 合以上1 条标准属于部分有效，不符合以上任何 一条标准属于无效^[11]。

普萘洛尔凝胶治疗后2 例患儿出现轻微局部 皮肤刺激反应（瘤体边缘正常皮肤发红），遂停 药改用其他方法治疗。其余80 例患儿均耐受性良 好，未诉不良反应。坚持用药的80 例患儿中， 疗效好的有43 例，平均用药时间 4.1 个月（范围 3~7 个月）；部分有效的有35 例，均坚持用药 12 个月；无效2 例，用药2 个月后停药，改用其他 方法治疗。

疗效好或部分有效的患儿用药1~2 周后，浅 表血管瘤出现外观上改变，如体积缩小、质地变软， 瘤体表面出现皱纹或厚度变薄；或颜色由鲜红色 变暗红偏紫色；有的瘤体表面温度降低。典型病 例治疗前后血管瘤的变化见图 1、2。

图 1 血管瘤治疗前患儿，女，3 月龄，左膝关节处浅表血管瘤。箭头标示处为病变部位。

图 2 血管瘤治疗后治疗9 个月后复查，瘤体消退，[16]，位置表浅，理论上也可以使用普萘洛尔颜色接近正常肤色（箭头标示处为原瘤体所在部位。）

婴幼儿血管瘤是最常见的儿童良性肿瘤，其 发病率可达3%~10%，而且多见于女童（男: 女 =1 : 3）^[12]，尤其是早产的女童。出生时或者出生 后1 周内出现，起初为淡淡的红晕样改变，以后 迅速增长，尤其是半岁以内。第2 年开始自行消退， 一般10 岁以前可以完全消退：50% 患儿5 岁以前 可以完全消退，70% 患儿7 岁以前能消退。由于 可自行消退，实际上70%~80% 的患儿并不需特殊 治疗。需要治疗的患儿，既往多采用系统或局部 应用甾体类激素、局部注射硬化剂、激光、冷冻 或手术治疗等。

普萘洛尔是非选择性肾上腺β- 受体阻滞 药，既往在婴幼儿和儿童一般用来治疗心脏疾 病^[13] 或新生儿甲状腺功能亢进症。随着它在 临床上治疗血管瘤的应用增多，其不良反应的 报道也相应增多，它对循环系统、呼吸系统、 内分泌和代谢、甚至神经系统均可能有不良 影响^[14]，部分限制了口服普萘洛尔在血管瘤中的 应用。

最近有文献报道，口服普萘洛尔治疗血管瘤 疗效确切，但38 例患儿中有12 例患儿出现不良 反应，其中出现睡眠紊乱9 例，焦虑4 例，腹泻2 例，支气管痉挛1 例，肢端凉1 例^[5]。而本研究中 副反应发生率低，82 例患儿中仅2 例出现不良反应， 相比于文献报道的发生率要低，且轻微（仅局部 皮肤发红）。

研究者们在努力优化口服普萘洛尔的用药方 案，希望在起效好的情况下不良反应最少。实际 上起效好需要在病灶内达到一定的浓度，这需要 先达到相应的血药浓度才行；而不良反应的出现 多与用药剂量相关，二者有一定冲突，很多研究 者努力探索着在两者之间找到最恰当的平衡点。 外用药物恰恰满足这些条件（血药浓度低，病灶 内药物浓度高）。外用药是皮肤科用药的一大特 色。部分皮肤科疾病由于病灶表浅，口服药物外 用可以经皮吸收起效：由于可以将药物直接送达 病损部位（皮肤）、使得皮肤中的药物浓度更高； 由于不需要经过肝脏代谢，理论上可以避免全身 毒性反应的^[15]。而婴幼儿浅表血管瘤起源于真皮浅层^[16]，位置表浅，理论上也可以使用普萘洛尔外用治疗的。文献报道外用β- 受体阻滞剂噻吗洛 尔也能诱导部分血管瘤的退化：Pope 等^[17] 报道了 应用噻吗洛尔凝胶（timolol） 对 6 例头面部表浅 血管瘤患者进行治疗，取得了良好效果；Guo 等^[18] 报道了局部使用噻吗洛尔溶液治疗 1 例左上睑巨 大血管瘤的患儿，数周后疗效显著，提示外用β- 受体阻滞剂可以治疗浅表血管瘤。

但口服药物改为外用药物，还需要考虑多方 面的因素，如口服药品本身和赋形剂的理化性质、 新制备外用药物的稳定性及无菌性，药物的吸收 及毒副作用等^[15]。本研究选取凝胶剂，是因为其 起效快，作用时间长，使用方便，更重要的是盐 酸普萘洛尔在凝胶中的透过速率和经皮累积渗透 量远大于软膏（近3 倍），能满足提高病灶内药 物浓度的需求。本研究小组前期对普萘洛尔剂型 进行转换^[10]，优化后选取载药量为5％的凝胶，它 性质稳定，对皮肤刺激小，初步证实普萘洛尔凝 胶外用治疗血管瘤不会对皮肤造成明显刺激和损 伤。

本研究显示，外用普萘洛尔凝胶疗效确切， 82 例患儿中，疗效好43 例（52%），部分有效35 例（43%），副反应轻微，仅2 例出现局部皮肤发红， 停药后很快消失。相比文献报道口服普萘洛尔的 种种不良反应，总体说来治疗婴幼儿浅表血管瘤， 外用普萘洛尔比口服更有优势：在控制肿瘤生长、 促进消退的同时，又能最大限度减轻全身用药的 不良反应，使用方便，家属易于接受。由于不良 反应小，用药坚持时间长，可能使得临床疗效更 为明显。

本研究尚有不足：（1）由于是外用制剂， 仅限于浅表血管瘤的使用，暂未在深部血管瘤、 混合型血管瘤、合并溃疡巨大血管瘤中的应用； （2）由于样本量不够大，观察时间尚短，且婴幼 儿浅表性血管瘤本身具有自我消退的特点，临床 观察到的病变消退是其自身消退还是普萘洛尔的 治疗作用不能确定；其远期效果和不良反应还需 要更多的的临床观察结果进行分析研究。