中国当代儿科杂志  2014, Vol. 16 Issue (1): 863-864   PDF    
引用本文
张红运, 王曦等.Phelan-McDermid 综合征1例报告[J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(8): 863-864.  
Phelan-McDermid 综合征1例报告
张红运, 王曦    
重庆医科大学附属儿童医院康复科, 儿童发育疾病研究部共建教育部重点实验室, 儿科学重庆市重点实验室, 重庆市儿童发育重大疾病诊治和预防国际科技合作基地, 重庆 400014
收稿日期：2014-2-13；接受日期：2014-04-16
基金项目：渝中医[2012]41号-2012-2-113
作者简介：张红运，男，硕士，主治医师。

患儿，女，1 岁5 月余，因发育迟缓1 年余就 诊。母亲为高龄孕妇，孕期未发现异常。患儿足 月剖宫产出生，第1 胎第1 产，出生体重3.8 kg， 否认类似家族病史，否认抽搐病史。体格检查： 生命体征正常，神清，安静，营养中等，体型偏大， 头型偏长，表情淡漠，发音少，不能说话，仅能 仰卧缓慢追物，双手抓握能力差，躯干及四肢肌 张力低，竖颈欠稳，肘支撑差，全前倾坐位，下 肢不负重。患儿5 月余和8 月余分别进行GMFM 量表评估，发现运动发育速率得分（分别为1.30 分/ 月和1.13 分/ 月）下降明显；8 月余Gesell 智 能发育量表示发育商为19.2，表明智能发育水平 较同龄正常小儿明显落后；患儿5 月余脑电图检 查未见异常，颅脑MRI 扫描示脑白质髓鞘化延迟， 大脑脑沟加宽加深，胼胝体较薄。在我院康复科 门诊康复治疗7 月余。

患儿来院首诊时给予遗传学染色体核型分析 检查，结果显示所分析的分裂像均为正常女性核 型。排除染色体异常后患儿继续接受物理治疗、 推拿、水疗等正规康复治疗，后因康复效果不 佳，遂考虑其他遗传性疾病。患儿1 岁4 月余时 经患儿家长知情同意后，抽取静脉血进行基于芯 片技术的比较基因组杂交（aCGH）筛查，检测结 果为：拷贝数变异（CNV）类型：缺失；染色体 上的位置：Chr22q13.2-qter；基因组中的位置： Chr22:42118088-51197838；CNV 大小：9.08 Mb。 综上患儿诊断为22q13 缺失综合征（ 又称为 Phelan-McDermid 综合征，PMS）。

讨论：PMS 又名22q13 缺失综合征，是由于 22 号染色体长臂末端完全或者不完全缺失导致的一种微小染色体缺失综合征[1]，1985 年由Watt 等 首次临床报道[2]。目前，有超过600 例的PMS 被 报道，但由于对临床表现认识的缺乏和实验室技 术的限制，该病还没有形成统一的诊断标准[1]，也 没有得出明确的发病率[3]。该病临床表现较多，各 个临床表现的发生率却不同[4, 5, 6]，见表 1。

表 1 与22q13.3缺失综合征相关的临床特征

在遗传方面，多数案例为无家族史的散发病 例，少数案例可能是父母染色体改变而遗传所致[7]。 与表 1 对照，本例PMS 患儿具有的典型症状包括： >75% 病例的全部症状（全面发育落后、语言严重 落后、正常生长、新生儿期肌张力减退）、>50% 病例的部分症状（大而肥厚的手掌、长头型、异 常性状耳或大耳、宽额、丰满或浮肿的面颊和眼睑、 深眼窝、出汗少、痛觉减退）和>25% 病例的个别 症状（长鼻唇沟等），临床上完全符合诊断PMS的症状群。因为该病的临床表现较多，故在鉴别 诊断方面需特别慎重。很多情况下，该病被诊断 为自闭症、肌张力低下型脑瘫等疾病[8, 9, 10]。而要想 鉴别这些疾病就需要相应的实验室技术检测手段， 目前微点阵CGH 技术可用来鉴别这些疾病，也是 最便捷最可靠的检测技术之一。它是近年发展起 来的一种高效的分子核型分析技术，其优势在于 通过1 次杂交实验就能够对全基因组DNA CNV 进 行分析，在染色体微结构改变等方面具有明显的 诊断优势[7]。

PMS 患者在分子水平上大多发生22q13 末端 缺失，缺失片段大小一般在185 kb（以前认为是 100 kb） 至9 Mb 之间[11]。Bonaglia 等[12] 首次报 道SHANK3 可能是导致22q13.3 缺失综合征的主 要致病基因。SHANK3 基因位于22q13.3，长度约 59 kb，包含23 个外显子，主要编码位于兴奋性突 触上的支架蛋白。Sarasua 等[13, 14] 的研究显示PMS 的致病有可能还有其他基因参与。

目前针对PMS 的临床治疗还没有特殊有效 手段，主要是对症康复治疗。而最近一项研究给 PMS 的治疗带来了一种可能。Shcheglovitov 等[15] 通过诱导PMS 患者和自闭症患者体中有多向分化 性的干细胞生成功能性的神经元，发现PMS 神经 元减少了SHANK3 基因的表达，且这种情况主要 是由于兴奋缺陷而不是抑制和突触传递的问题， 而且经过胰岛素样生长因子-1 对神经元的治疗， 这种兴奋缺陷可以通过修复SHANK3 的表达而被 纠正。

参考文献
[1] Phelan K, McDermid HE. The 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome) [J]. Mol Syndromol, 2011, 22(2): 186-201.
[2] Watt JL, Olson IA, Johnston AW, et al. A familial pericentric inversion of chromosome 22 with a recombinant subject illustrating a ‘pure’ partial monosomy syndrome[J]. J Med Genet, 1985, 22 (4): 283-287.
[3] Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, et al. Identification of a recurrent breakpoint within the SHANK3 gene in the 22q13.3 deletion syndrome[J]. J Med Genet, 2006, 43(10): 822-828.
[4] Cusmano-Ozog K, Manning MA, Hoyme HE. 22q13.3 deletion syndrome: a recognizable malformation syndrome associated with marked speech and language delay[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2007, 145C(4): 393-398.
[5] Dhar SU, del Gaudio D, German JR, et al. 22q13.3 deletion syndrome: clinical and molecular analysis using array CGH[J]. Am J Med Genet A, 2010, 152A(3): 573-581.
[6] Phelan MC, Stapleton GA, Rogers RC. The Management of Genetic Syndromes[M]. Wiley-Liss, Inc., Hoboken, 2010.
[7] 付敏, 邹小兵, 章钧, 等. 中国Phelan-McDermid 综合征1 例 患儿的临床及分子遗传学分析[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(8): 586-588.
[8] Durand CM, Betancur C, Boeckers TM, et al. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders[J]. Nat Genet, 2007, 39(1): 25-27 .
[9] Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, et al. Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disability in the autism spectrum[J]. Pediatrics, 2004, 114(2): 451-457.
[10] Phelan K. 22q13.3 deletion syndrome[M]//Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. Gene Tests: GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle, WA, 2007.
[11] Wilson HL, Wong ACC, Shaw SR, et al. Molecular characterization of the 22q13 deletion syndrome supports the role of haploinsufficiency of SHANK3/PROSAP2 in the major neurological symptoms[J]. J Med Genet, 2003, 40(8): 575-584.
[12] Bonaglia MC, Giorda R, Borgatti R, et al. Disruption of the ProSAP2 gene in at(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 deletion syndrome[J]. Am J Hum Genet, 2002, 69(2): 261-268.
[13] Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, et al. Association between deletion size and important phenotypes expands the genomic region of interest in Phelan-McDermid syndrome (22q13 deletion syndrome)[J]. J Med Genet, 2011, 48(11): 761-766.
[14] Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, et al. 22q13.2q13.32 genomic regions associated with severity of speech delay, developmental delay, and physical features in Phelan-McDermid syndrome[J]. Genet Med, 2014, 16(4): 318-328.
[15] Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients[J]. Nature, 2013, 503(7475): 267- 271.