近年来的研究发现了一种新的原发性免疫缺 陷综合征— MonoMAC 综合征（monocytopenia and mycobacterial infection syndrome），由GATA-2 基 因突变所致，为常染色体显性遗传或散发，发病 年龄为7~60 岁，平均发病年龄31 岁，临床上以 严重的单核细胞、NK 细胞、树突状细胞（DC） 和B 淋巴细胞减少，以及鸟结核分枝杆菌复合物 （MAC）感染为特征,伴有播散性人乳头瘤病毒 （HPV）感染或（和）真菌感染，部分伴有肺泡 蛋白沉积症（PAP），如果不予治疗，患者一般会 出现难治性感染、呼吸衰竭或转化为白血病^[1]。本 文将简述该病的临床特征、免疫表型及诊断、治 疗等。

非结核分枝杆菌病是MonoMAC 综合征最主 要的临床特征，97% 的患者患有或者曾经患有非 结核分枝杆菌病^[2]。MonoMAC 综合征患者检测到 的非结核分枝杆菌包括缓慢生长型（M. avium、 M. kansasii、M. scrofulaceum） 和快速生长型（M. fortuitum、M. abscessus），超过50% 为M. avium， 可存在缓慢型和快速型混合感染。鸟分枝杆菌病 是MAC 感染引起的人兽共患性传染病。MAC 感染 后可侵害多种组织器官，包括肺、骨髓和淋巴结等。 临床病症主要包括单一的结节、结节状的支气管扩张、结节样的浸润和在免疫力低下患者中的扩 散性浸润4 种类型。痰培养和支气管肺泡灌洗可 找到细菌。MAC 在体内传播时，它可以导致血液 播散、肝炎、肺炎等严重感染。MonoMAC 综合征 患者对分枝杆菌的易感性增强，或许与单核细胞 及NK 细胞缺陷，以及细胞缺陷所致IL-12/IFN-γ 分泌减少有关^[3]。

97% 的患者有HPV 的感染，表现为播散性或 顽固性皮肤疱疹，或者为生殖器疱疹。其他病原 体有单纯疱疹病毒（10%）、水痘- 带状疱疹病毒 （10%）、EB 病毒（10%）^[2]。所有患者血清巨细 胞病毒（CMV）检测都为阳性，但是几乎没有患 者有CMV 感染临床症状，血清检测CMV 滴度也 无升高^[2]。部分患者也可有细小病毒B19 的感染。 免疫缺陷及反复感染导致的免疫力下降致使患者 易发生真菌感染，16.7% 患者出现荚膜组织胞浆菌 感染，16% 的患者有霉菌感染^[2]。

33% 的患者可并发PAP，PAP 平均发病年龄 为42 岁（发病年龄25~60 岁）。表现为限制性通 气障碍和弥散障碍，高分辨率CT 及活检可明确 诊断。若同时有肺部感染，患者可发生呼吸困难 或者呼吸衰竭。患者体内抗粒- 巨细胞集落刺激 因子（GM-CSF）抗体阴性，GM-CSF 治疗效果不 佳，肺泡灌洗疗效比较肯定^[4]。MonoMAC 综合征 患者肺泡巨噬细胞数量与正常人相比无明显的减 少，但是肺泡巨噬细胞的功能缺陷，导致易于发 生PAP^{[5, 6]}。

脂膜炎或肉芽肿性炎症见于50% 的患者，临 床表现为四肢远端的皮肤损害，炎性结节、硬性 结节、红斑丘疹等，一般症状较轻，病理组织学 检测没有微生物感染迹象，皮肤活检有巨噬细胞 和浆细胞浸润，有多种炎性渗出物^[2]。

50% 的MonoMAC 综合征患者有渐进发展为 骨髓增生异常综合征/ 急性髓细胞白血病（MDS/ AML）的趋势，但一般多见于晚期患者,平均诊断 年龄为32 岁（7~54 岁）。发生MDS 或者AML 的 患者多有染色体异常，一般为7 号染色体单倍、 8 号染色体三倍或者6 号染色体双着丝粒等^[2]。Ostergaard 等^[7] 报道GATA-2 基因突变是导致患者 易患白血病的一个重要原因。

30% 患者除了非结核分歧杆菌病外，还可 伴有原发性淋巴水肿，表现为反复感染后皮下纤 维结缔组织增生，脂肪硬化，也可表现为肢体增 粗。GATA-2 已被证明有调节内皮细胞基因增强子 （PECAM1、Kdr、ANGPT2 和EMCN） 活性的作 用^{[8, 9]}，也有研究发现GATA-2 缺失导致淋巴管发 育异常，从而引起原发性淋巴水肿^[10]。

MonoMAC 患者骨髓细胞结构变化范围较大， 骨髓活检多系发育不良，均显示单核祖细胞发育 不良，CD38+ CD10+ B/NK 祖细胞几乎完全缺失， 72% 的患者有粒- 巨噬系祖细胞（GLP）的发育不 良^{[2, 3, 4]}。已发展为MDS 的患者，72% 骨髓象显示低 增生并伴有网状纤维化，78% 的患者有异常红细 胞造血（双核形成、核碎裂、巨幼变），11% 的 患者出现再生障碍性贫血，61% 患者外周血小板 减少，但没有明显出血症状。33% 的患者巨核祖 细胞减少，67% 的患者巨核祖细胞形态异常^[4]。 10% 的患者红系祖细胞减少，但40% 患者有红系 祖细胞不典型增生^[2]。免疫学检测显示中性粒细胞 等在发育成熟过程中伴有形态发育不良或颗粒异 常，或者同时伴有免疫表型表达异常^{[2, 4]}。

单核细胞明显减少是MonoMAC 综合征的显著 特征。患者外周血单核细胞计数在0~29 个/μL（平 均13.3 个/μL），正常值为210~660 个/μL。但在 皮肤和肺组织内，可有数量大致正常的朗格汉斯 细胞（LC）和肺泡巨噬细胞，可能与局部环境内 自我更新有关^[11]。另有证据表明，皮肤和肺泡的 巨噬细胞寿命极长，循环中祖细胞缺失的情况下 仍可持续存在^{[12, 13]}，另一种可能是由其他前体细 胞发育而来。多发性皮肤损害及PAP 的发生提示 LC 及肺泡巨噬细胞功能受损。体外PHA 刺激单核 细胞显示细胞因子产生和细胞增殖均受损^[2]。

NK 细胞显著减少也是本病的特征。患者外周 血NK 细胞计数0~69 个/μL（平均13.3 个/μL）， 正常值为87~505 个/μL。NK 细胞具有抗肿瘤、 抗感染、免疫调节功能。NK 细胞数量减少，导致 患者易于感染细菌、真菌和病毒^[4]。研究发现， GATA-2 是NK 细胞发育和成熟所必须的，GATA-2 突变致外周血NK 细胞明显减少^[14]。NK 细胞介导 的细胞毒作用也需要GATA-2 的参与^[14]。

MonoMAC 患者B 淋巴细胞除了数量明显减少， 同时有表面抗原表达异常^[4]。患者外周血B 淋巴 细胞计数0~51 个/μL（平均9.4 个/μL），83% 的 患者低于30 个/μL（正常值49~424 个/μL）。虽 然B 淋巴细胞显著减少，但患者体内丙种免疫球 蛋白水平基本正常，10% 的患者IgA 水平可减少。 患者骨髓B 淋巴细胞明显减少，但44% 的患者有 骨髓浆细胞增多（≥ 5% 骨髓细胞总数），免疫学 检测为CD19^-CD56⁺ 阳性的异常浆细胞。

MonoMAC 患者体内T 细胞变异度较大，50% 患者CD4⁺ 细胞减少（37~345 个/μL，正常范围 362~1725 个/μL），50% 患者CD8⁺ 细胞减少（64~330 个/μL，正常范围344~911 个/μL），38.9% 的患 者可同时有CD4+ T 细胞和CD+8 细胞的减少^{[2, 4]}。

Bigley 等^[3] 对4 例MonoMAC 患者进行了 免疫功能研究，发现树突状细胞（DC）细胞在 MonoMAC 患者外周血和骨髓中几乎检测不到， 并伴有功能缺陷，故将这种免疫缺陷病命名为 DMCL。DC 细胞在维持免疫功能中，诱导单核- 巨噬细胞发挥作用。DC 细胞减少与骨髓祖细胞减 少、Flt3 配体增多相关^[15]。

此外，MonoMAC 患者可有中性粒细胞形态学 发育不良、细胞内颗粒数目异常、伴有表面抗原 表达异常^[4]。晚期患者转化为MDS 后可伴红细胞、 血小板减少^[4]。

MonoMAC 综合征是2010 年Vinh 等首先描述 和报道的一类免疫缺陷病，关于MonoMAC 的发病 机制和遗传学研究已经取得了部分进展，但具体 的机制仍在探索当中。Vinh 等^[2] 通过对5 个无亲 缘关系的家族进行分析，总结出MonoMAC 综合征 为常染色体显性遗传，也可见散发病例^{[16, 17]}。

GATA 转录因子一般结合于染色体上含有 WGATTA 序列的顺式作用元件的位点，通过调节基因的转录和表达来调节细胞的生成及调节细胞 功能。GATA 家族包括GATA-1、GATA-2、GATA- 3、GATA-4、GATA-5、GATA-6，GATA-1 主要高 表达于红系细胞、肥大细胞、巨核细胞，GATA-1 对红系细胞的发育有重要的作用。GATA-3 主要表 达于T 淋巴细胞，影响T 淋巴细胞的生长发育。 GATA-4、GATA-5、GATA-6 主要表达于心肌细胞。 GATA-2 包含两个高度保守的锌指结构，该基因 编码一种474 个氨基酸组成的转录因子，故其亦 属于锌指结构家族的成员，具有识别和结合DNA 序列所需的高度稳定的蛋白结构域，该结构域由 两个同源的指状区组成。每一个指状结构区由两 个[Cys-X-Cys]（Cys 为半胱氨酸，X 为可变氨基 酸）结构组成，中间有17 个氨基酸间隔，即Cys- X-Cys-X17-Cys-X-Cys，其中4 个半胱氨酸与1 个 锌离子组成四面体结构即锌指结构^[18]，能够调节 DNA- 蛋白质相互作用以及蛋白质- 蛋白质之间的 相互作用^[17]。

GATA-2 主要表达造血干细胞（HSCs）、祖 细胞及肥大细胞中，在造血干/ 祖细胞的增殖和分 化中起着重要的作用^{[19, 20, 21]}，GATA-2 缺失可致严重 造血缺陷和胚胎死亡。在胚胎细胞（ES 细胞）中， 定位敲除GATA-2 基因后，出现整个造血系统的 发育障碍。GATA-2 在早期的造血干／祖细胞中表 达，骨髓和脐血来源的CD33+CD34+ 细胞和CD33- CD34⁺ 细胞中都有GATA-2 高度表达^[22]，并随着造 血细胞的分化、发育成熟表达下调。在血细胞分 化中存在着GATA-2 剂量依赖效应。GATA-2 表达 下调对于体内干细胞促成血细胞生成十分重要。 过量表达GATA-2 可以阻止多潜能造血细胞的扩增 和分化^[23]。GATA-2 还表达于内皮细胞、胎盘、前 列腺、脑垂体及部分神经元内。GATA-2 单倍剂量 不足的小鼠，其淋巴细胞和单核细胞缺如^[24]。也 有研究发现GATA-2 通过HES-1 信号通路影响粒- 巨核系祖细胞的自我更新^[25]，另外GATA-2 可通 过与C/EBP-α 结合，影响粒细胞的形成^[26]。

GATA-2 基因突变除了导致单核、NK、B 和树 突状细胞减少，还导致患者易患MDS 和AML^[19]。 Hahn 等^[27] 研究发现，GATA-2 基因突变是导致 MDS 和AML 的新的易患病基因，Ostergaard 等^[7] 同样报道GATA-2 基因突变导致淋巴水肿，并导致 患者易于发生AML。MonoMAC 患者有免疫缺陷及

反复的感染，从而刺激HSC 增殖，因为GATA-2 基因突变，祖细胞功能同样出现缺陷，长期的增 殖刺激导致HSC 耗竭和MDS 的发生。动物实验中， GATA-2 单倍剂量不足的小鼠HSC 减少，且凋亡 增加^[23]。MonoMAC 患者发生AML，同时多伴有染 色体异常提示除了GATA-2 突变，可能需要其他基 因突变诱发AML 的发生，这也是AML 在GATA-2 突变发病较晚的缘故。但另一方面，在AML 中 GATA-2 表达上调常提示预后不良^[28]。GATA-2 表 达上调还可能通过调节雄激素受体和调节雄激素 主要调节基因，促进前列腺癌的发生^[29]。转录因 子基因往往具有原癌基因的一般特点，即正常情 况下，它参与细胞正常的生长代谢过程，维持细 胞在某一发育阶段的正常功能，在细胞增殖与分 化过程中不可缺少；但在某些内源性或外源性因 素作用下，当它在不适当的空间或时间被激活， 导致异常表达或突变时，可通过不同的途径或方 式改变细胞的生长和分化程序，以渐进的方式诱 发细胞的癌变^[30]。另外，GATA-2 过量表达还可以 导致异型巨核细胞生成^[31]。

MonoMAC 患者中现已报道的GATA-2 基因突 变中，点突变c.1192 C → T（R398W）、c.1061 C → T（ T354M）、c.1113 C → G（N371K）、c. 751 C → T（P254L）、c. 1018-1 G → A（D340- 381） c.1186 C → T（R396W），c.1187 G → A （R396Q），也有插入/ 缺失突变 c.1083_1094del 12 bp（R361delRNAN），c.1-200_871 _ 527del 2 033 bp（M1del290） c.778_779ins 10 bp（D259fs）， c. 951_952ins 11 bp N317fs ，c.243_244delAinsGC G81fs，见图 1。c.1061 C → T（ T354M） 在已报 道患者中出现频率较高，可能为高频突变。c.1061 C → T（ T354M）突变可能与MDS/AML 的发病相 关，分子模型表明T354 能够稳定GATA-2 C 端锌 指结构，T354W 突变导致GATA-2 与DNA 的亲和 力降低，转录活性降低^[19]。Hsu 等^[32] 的研究发现， GATA-2 保守内含子的突变也可致单倍剂量不足， 导致MonoMAC 综合征的发病。

图 1 GATA2 分子模式图A：GATA2 基因结构显示有2 个5’端非翻译外显子和5 个编码外显子，阴影方块代表编码区，插入或缺失突变导致的无效等位基因在图中标出。B：蛋白结构示意图，包括2 个锌指结构ZF1 和ZF2，错义突变和缺失突变位置由黑色箭头标示。

综上所述，GATA-2 突变或者缺失导致 MonoMAC 免疫缺陷病的发生，同时又可以使患 者患MDS 和AML 以及其他肿瘤的几率增加，故 GATA-2 可能是导致免疫缺陷患者发生恶性肿瘤的 重要基因，而GATA-2 突变在免疫缺陷和恶性肿瘤 及两者间的具体细胞和分子机制需要进一步研究。

MonoMAC 综合征临床特征比较明显：反复的 呼吸和消化道感染，非结核分枝杆菌病、播散性 HPV 感染等，即可初步疑诊，结合进一步的实验 室检测（特征性的实验室检测为严重的单核细胞、 NK 细胞减少，DC 减少，B 淋巴细胞减少但免疫 球蛋白水平基本正常，T 淋巴细胞正常或者轻微减 少）和GATA-2 序列分析可以确诊。但是由于患者 之间个体差异较大，患者可表现为骨髓发育不良 或急性白血病，有的患者只表现为持续性感染。 目前尚无统一诊断标准，而且没有特异性治疗方 案^[2]，只有针对患者的临床表现进行对症治疗。最 近Cuellar-Rodriguez 等^[33] 对6 名MonoMAC 患者进 行了非清髓异基因造血干细胞移植，移植后所有 患者都有较高水平造血功能和免疫功能恢复，临 床症状也有很大改善。除1 名患者死于急性急性 移植物抗宿主病（GVHD）外，其他5 名患者生存， 已经随访平均生存时间17.4 个月（10~25 个月）， 提示在短期随访中，移植效果较好，远期效果则 尚进一步随访。未来的研究中，随着MonoMAC 综 合征的发病机制逐步被阐明，针对MonoMAC 综合 征的诊断及初筛标准会被明确，相对应的治疗也 会具体化和个体化。