Hennekam 综合征（Hennekam syndrome,HS） 又 称 Hennekam 淋 巴 管 扩 张 - 淋 巴 水 肿 综 合 征，是 一 种 罕 见 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病 （OMIM#235510）。HS 的临床表型多样化，以广 泛的淋巴系统发育不良为特征。临床表现主要包 括：小肠淋巴管扩张，严重的肢体、生殖器和颜 面部淋巴水肿，面容异常和智力落后 ^[1]。自 1989 年 Hennekam 等 ^[1] 首次报道该病后，国外已报道了 45 例 ^[2]，国内 2013 年报道成人女性 1 例 ^[3]。

大多数的淋巴水肿由感染、肿瘤、手术或放 射等外界因素引起，只有不到 10% 的淋巴水肿的 病因是原发性或遗传性淋巴管发育缺陷。目前认 为 HS 是由广泛的先天性淋巴系统发育异常所致。 由于淋巴系统发育不良引起淋巴引流不畅，生后 或婴儿早期即可出现淋巴水肿，逐渐发展为脸部 和四肢水肿。面容异常可能是宫内时期淋巴管发 育不良或神经嵴组织早期迁移淋巴阻塞所致的面部淋巴水肿。小肠淋巴管扩张常见，也有累及肺、 胸膜、心包膜、甲状腺和肾脏的报道。小肠淋巴 管扩张导致胃肠道蛋白丢失和吸收障碍，引起低 蛋白血症、低钙血症、低镁血症，是生长迟缓和 抽搐的主要原因。但有些特征如牙齿畸形、青光 眼和巨脑回等无法用淋巴系统发育不良解释。

目前已知参与人类淋巴管生成的关键基因 包 括 FLT4、VEGFR3、FOXC2 及 SOX18 等，其 突变将导致对应的遗传性淋巴水肿综合征。2009 年 Alders 等 ^[4] 研究发现 CCEB1 基因突变与 HS 的 发 病 相 关，该 基 因 位 于 18 号 染 色 体 长 臂 21 区 （18q21），编码的胶原蛋白和钙结合表皮生长 因 子 结 构 域 1（collagen and calcium-binding EGF- domain-1,CCBE1）是一种细胞外基质蛋白，在淋 巴管萌芽和淋巴管静脉内皮细胞迁移中起关键作 用 ^[5]。沉默斑马鱼 ccbe1 基因可致淋巴管不能从原 始的静脉发芽形成脊索旁淋巴前体，进而导致淋 巴管发育受阻引起水肿。与 VEGFR3 和 FOXC2 突 变所致的外周淋巴水肿不同，CCBE1 突变引起广 泛的淋巴水肿。Hennekam 综合征遗传异质性明显， 仅 有 25% 的 HS 病 例 确 定 由 CCBE1 基 因 突 变 引 起。2014 年，Hennekam 等 ^[6] 对一个 CCBE1 突变 阴性的 HS 家系进行分析时，发现了 FAT4 基因的 纯合突变。在随后一项对 24 例 CCBE1 突变阴性 HS 患者的研究中，Hennekam 团队也发现了 FAT4 基因的纯合或杂合突变。这一结果使 FAT4 突变成 为 HS 的第二位病因（约 20%） ^[6]。但目前仍有近 50% 的 HS 病例尚未找到致病基因。

本病主要的临床特征包括面容异常、小肠淋 巴管扩张、肢体和生殖器淋巴水肿、智力和生长 迟滞 ^[1]。典型的面容为平脸、鼻梁扁平、眼距过宽， 可有内眦赘皮、小口伴不同程度的齿龈过厚、牙 齿畸形、小耳或耳发育不良。四肢淋巴水肿常见， 但严重程度不等。增加的肢体重量加重肌肉骨骼 负担，影响行走和日常活动（如穿衣穿鞋困难， 沉重感）。胃肠道系统受累包括小肠淋巴管扩张、 肥厚性幽门狭窄、多发海绵状血管瘤、乳糜性腹 水、直肠脱垂和多脾。眼睛受累可有先天性青光 眼，肺淋巴管扩张则表现为先天性乳糜胸。生殖 器受累常见，曾有文献报道 1 例严重受累的巨大 生殖器 ^[7]。泌尿系统功能异常和相关的畸形（阴囊或阴茎畸形、尿道下裂、隐睾症、复发型龟头炎、 尿路感染等），对儿童有长远的心理和生理的影响。 淋巴管异常影响脑膜，引起轻微的脑水肿，可能 发生癫癎或智力落后。皮肤病变包括多毛症、血 管瘤、非特异性继发色素沉着，淋巴液通过皮肤 向外渗透，合并感染时表现丹毒和蜂窝组织炎 ^[8]。

HS 需与以下疾病相鉴别：（1）先天性小肠 淋巴管扩张症：幼儿期起病，外周血淋巴细胞减少， 白蛋白、球蛋白同时下降，可考虑先天性小肠淋 巴管扩张症，但一般不合并有特殊面容、多处淋 巴管瘤，生长发育落后少见。（2）Noonan 综合征： 一种常染色体显性遗传疾病，又称先天性侏儒痴 呆综合征或翼状颈综合征，约 50% 的 Noonan 综合 征为 PTPN11 突变导致，其临床表型复杂，可累及 多系统，Noonan 综合征的淋巴管发育异常主要局 限在颈翼状胬肉和肢端淋巴水肿，症状却更加广 泛。（3）其他的先天性淋巴水肿疾病，如 Milroy 病、先天性淋巴水肿 - 重睫综合征、Meige 综合征 等，多与人类淋巴管生成的关键基因（FLT4 基因、 FOXC2 基因及 SOXl8 基因）突变有关，也应在遗 传学上进行鉴别 ^[8]。

本病没有特异性治疗。淋巴水肿及其并发症 的治疗包括避免外伤和每日局部应用消毒剂避免 皮肤感染、蜂窝组织炎和淋巴管炎。上肢淋巴水 肿的早期干预手段包括按摩和使用弹力加压衣， 适当的运动，夜间抬高受累肢体。辅助药物包括 类黄酮、氨甲环酸、香豆素。利尿剂使用存在争议， 对腹水或蛋白丢失胃肠病可能有一定作用 ^{[7, 9]}。中 链甘油三酯饮食和每月白蛋白注射可以改善淋巴 水肿 ^[10]。严重的乳糜腹水可应用全静脉营养联合 穿刺引流。对以上治疗反应不佳的蛋白丢失胃肠 病可使用奥曲肽、抗纤维蛋白溶酶 ^{[11, 12]}。应用抗 癫癎药物控制抽搐。局部应用润肤剂和角质剥脱 剂防止干燥症、皮肤角化症、开裂，局部或全身 应用抗生素和抗真菌药物治疗反复的皮肤感染。

如果保守治疗无法阻止肢体进行性增大，可 以通过外科治疗切除多余的纤维组织。改善淋巴 引流的手术治疗，包括淋巴管成形术、网膜移植、 埋真皮皮瓣；可以通过显微外科手术在血管之间 造分流吻合，但存在并发症和复发的风险 ^[13]。

诊断要点包括：（1）有家族史，患者近亲存 在类似疾病或症状；（2）以小肠淋巴管扩张为主 的广泛淋巴管发育不良、特征性颜面异常、生长 发育迟缓；（3）分子遗传学确定 CCBE1 或 FAT4 基因突变有助于诊断。

患儿男，2 岁 10 个月，以全身水肿 1 年 3 个 月就诊。患儿 1 年 3 个月前出现双眼睑水肿，晨 起明显，当地医院查尿常规正常，未予处理，以 后出现四肢水肿伴左侧颈部包块，就诊兰州、北 京多家医院，考虑“水肿原因待查：淋巴管瘤？ 小肠淋巴管扩张症”，未能确诊。入院前 7 个月 起间隔 1~2 周在当地医院门诊予“人血白蛋白 及利尿治疗”，肢体水肿反复。入院体查：体重 11 kg，生命体征平稳，鼻梁扁平，双眼睑中度肿 胀，眼距宽，颧骨稍高，牙龈稍厚，颜色暗红色， 牙齿末端粉末状脱落，有新鲜出血，左锁骨上窝 可及一 3 cm×4 cm 包块，质软，无压痛及搏动感， 边界不清，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音， 叩诊心界无扩大，心率 116 次 / 分，律齐，各瓣膜 听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未及；四肢 远端中度可凹性水肿。既往史无特殊。家族史： 父母非近亲，无兄弟姐妹。实验室检查：血常规 示 WBC 9.2×10⁹/L，血红蛋白 121 g/L，血小板计 数 381×10⁹/L，淋巴 0.15，中性 0.70；肝功能检查 示总蛋白 29.9 g/L，白蛋白 17.1 g/L，球蛋白 12.8 g/L， 均降低；心肌酶常规示乳酸脱氢酶 302.2 U/L，肌 酸激酶 283 U/L，肌酸激酶同工酶 95 U/L，均升高； 24 h 尿蛋白定性（-），定量正常；免疫全套检查 示 IgG 2.27 g/L，IgA 181 mg/L，IgM 474 mg/L，均 降 低。 糖 类 抗 原 125 升 高（342.39 KU/L）；T 细 胞亚群：TH/TS 0.10，明显降低；甲状腺功能检查 正常。尿常规、粪便常规、C- 反应蛋白、抗链球 菌溶血素 O 试验、类风湿因子、电解质、血沉、 血脂全套、尿香草扁桃酸、HIV 抗体检测均正常。 外院颈部 MRI 扫描示双侧颈部多发囊状灶，以左 颈部较多。颈部肿块 / 淋巴结彩超检查示左侧颈部 混合回声包块，约 46 mm×19 mm，考虑淋巴管瘤；双侧颈部可探及多个大小不等的结节，边界清楚， 形态规则，较大者 15 mm×7 mm。布加氏征彩超 示脾稍大，肝门区多发淋巴结肿大，中肝静脉与 左肝静脉稍增宽（左、中干静脉内径分别为 7.7 mm， 6.7 mm）；肾输尿管膀胱彩超示右下腹可探及前 后径约 34 mm 的液性暗区。腹水；胸部正侧位片、 肝胆脾胰腹腔腹膜后淋巴结彩超正常。骨髓涂片： 骨髓增生明显活跃，中性杆状、分叶减少，淋巴 细胞增加。胃镜检查示浅表性非萎缩性胃炎，球 部可见一 0.2 cm×0.3 cm 黏膜隆起；十二指肠球部 个别黏膜内淋巴管扩张，胃窦表浅黏膜轻度慢性 浅表性炎。腹部 CT 扫描示腹膜后、肠系膜多个淋 巴结肿大，融合成团，大血管及肠系膜血管被包埋， 小肠肠壁广泛增厚，结肠及小肠均有扩张积气， 直肠肠壁增厚呈团块状，肝左叶增大，肝左及肝 中及上方下腔静脉扩张，胰尾增粗，少量腹水。 全消化道钡餐未见异常。心脏彩超检查示房间隔 缺损（继发孔型）。根据患儿特殊面容、牙齿易 脱落出血、生长发育落后、多发淋巴管瘤，结合 实验室检查、影像学及十二指肠活检病理结果， 患儿诊断为 HS。

本例患儿幼儿期以水肿起病，在当地医院查 尿常规正常，基本排除肾脏疾病丢失蛋白所致， 在兰州、北京多家医院检查，基本排除肝脏、肾 脏疾病所致水肿，因患儿年龄小，加之发育明显 落后，对于胃镜检查、手术均受阻，故未能完成 病理学检查，无法确诊，且没有从胃肠道寻找蛋 白丢失的可能。我院完善无创检查后，在无痛胃 镜下行活检，十二指肠球部病理学检查示个别淋 巴管明显扩张；结合外周血淋巴细胞减少，白蛋 白、球蛋白同时下降，考虑小肠淋巴管扩张症， 由于起病早，故考虑为先天性；颈部肿块彩超、 磁共振及腹部磁共振、CT 等检查有多部位淋巴管 瘤。综上，患儿主要表现为淋巴水肿、面容特殊、 低白蛋白及球蛋白血症，无肝肾功能损害及肾脏 丢失蛋白的依据，需考虑先天性淋巴水肿疾病， 结合患儿有喂养困难，发育落后，反复皮疹，牙 齿末端粉末状脱落，体液免疫、细胞免疫极低， 全身浅表及腹腔淋巴结肿大，颈部淋巴管瘤，胃镜活检发现球部黏膜淋巴管明显扩张，故考虑为 染色体和（或）基因所致先天性疾病；在先天性 小肠淋巴管扩张症基础上有以上特征考虑 HS 的 可 能。 完 善 CCBE1、FOXC2 基 因 检 测，均 为 正 常。因经济原因未予其他与淋巴发育相关基因的 检测。FAT4 基因为 2014 年报道，故当时未检测。 出院后予每周 1 次静脉营养，1 年后复查体重为 11.5 kg，身高 85 cm，均未明显增长，易反复咳嗽。 就诊于北京世纪坛医院，计划行胸导管末端粘连 松解 + 反流支结扎术，因心包少量积液，未能完成。

HS 是罕见的常染色体隐性遗传性疾病，以广 泛的淋巴管发育不良、淋巴水肿为特点，目前尚 无特殊治疗方法，其预后与蛋白丢失所致营养不 良、淋巴细胞减少所致的反复感染相关。目前已 知与本病相关的基因为 CCBE1 和 FAT4，疑似诊 断的患者应进行基因检测，但仍有 50% 的病例未 明确致病基因。治疗方面，全胃肠外营养、无脂 或中链甘油三酯饮食、输注白蛋白、球蛋白及利 尿均有助于缓解症状。